OTUD6B governs cardiomyocyte cell-cycle progression and ventricular chamber development

القلب هو أول عضو يبدأ عمله في الجنين النامي، حيث ينبض ليضخ الدم قبل وقت طويل من استنشاق الرئتين لنفسهما الأول أو تشكل الدماغ لأول فكرة له. ولكي يتحول هذا المحرك الصغير إلى مضخة قوية قادرة على دعم الحياة، يجب أن تنقسم خلايا عضلاته بسرعة وتنسيق تام. هذه العملية يتم التحكم فيها بدقة من خلال نظام معقد من المفاتيح الجزيئية التي تخبر الخلايا متى تنمو، ومتى تتوقف، ومتى تتخصص. ومن أهم الطرق التي تدير بها الخلايا هذه المفاتيح هي نظام الوسم المسمى "اليوبيكويتين" (ubiquitination). تخيل الخلية كمصنع مزدحم حيث البروتينات هي العمال؛ أحياناً يحتاج العامل إلى الإزالة أو إعادة التدوير، فتقوم الخلية بإرفاق وسم صغير لتمييزه من أجل التخلص منه. وفي أحيان أخرى، يتم إزالة الوسم لإبقاء العامل نشطاً. والإنزيمات التي تقوم بهذه الإزالة تسمى "نزع اليوبيكويتين" (deubiquitinases)، وهي تعمل كمديري المصنع، حيث يقررون أي البروتينات تبقى وأيها تذهب. وبينما كان العلماء يعرفون منذ زمن طويل أن هؤلاء المديرين حيويون للحفاظ على صحة الخلايا، إلا أن دورهم المحدد في بناء قلب من الصفر ظل لغزاً.

لقد كشف فريق من الباحثين في جامعة أوجوستا وجامعة قوانغتشو الطبية الآن عن قطعة حاسمة من هذا اللغز. فقد ركزوا على بروتين مدير محدد يسمى OTUD6B، والذي كان مرتبطاً بمتلازمة بشرية نادرة تتضمن تأخراً في النمو وعيوباً في القلب، ولكن وظيفته الدقيقة في القلب كانت غير معروفة. ومن خلال إنشاء نماذج فئران خاصة تفتقر إلى هذا البروتين، اكتشف العلماء أن OTUD6B ضروري لنمو القلب بما يكفي ليعمل. وبدونه، تفشل عضلة القلب في التغلظ بشكل صحيح، مما يترك الحجرات رقيقة وضعيفة جداً لضخ الدم بفعالية. وتكشف الدراسة أن OTUD6B يعمل من خلال الحفاظ على سير آليات انقسام الخلايا بسلاسة، مما يضمن قدرة خلايا عضلة القلب على التكاثر بالسرعة المناسبة لبناء بطين قوي.

بدأ الباحثون بالتحقيق فيما يحدث عند تقليل كمية OTUD6B قليلاً مقابل إزالته تماماً. فحصوا أولاً الفئران التي تحمل تغيراً جينياً يقلل مستويات البروتين إلى حوالي عشرة بالمائة من المستوى الطبيعي. هذه الفئران، التي لا تزال تمتلك كمية صغيرة من البروتين، نمت بشكل طبيعي بقلوب سليمة وعاشت أعماراً كاملة. كانت هذه النتيجة مهمة لأنها أظهرت أن القلب يمكنه تحمل انخفاض كبير في هذا البروتين دون فشل فوري. ومع ذلك، عندما أنشأ الباحثون فئران تفتقر تماماً إلى OTUD6B، كانت النتائج صارخة. نمت هذه الأجنة ببطء وماتت بعد الولادة بفترة قصيرة، غير قادرة على البقاء حتى لبضع ساعات خارج الرحم. وعند الفحص الدقيق، تبين أن قلوبها لم تكن مكتملة النمو بشكل خطير، مع جدران رقيقة للغاية وفقدان للحاجز بين الجانبين الأيسر والأيمن، وهو عيب يُعرف باسم "عيب الحاجز البطيني". كما كانت الرئتان منهارتين أيضاً، مما يشير إلى أن المواليد لم يتمكنوا من التنفس بفعالية، ويرجع ذلك على الأرجح إلى عدم قدرة القلب على دعم الدورة الدموية.

لفهم سبب فشل القلوب، نظر الفريق إلى النشاط الجيني داخل القلوب النامية للفئران التي تفتقر إلى OTUD6B. ووجدوا أن الخلايا كانت تكافح لاتباع التعليمات الصحيحة للانقسام. في القلب السليم، تنقسم الخلايا العضلية بسرعة لبناء الجدران السميكة للبطينات. أما في القلوب المعيبة، فقد بدأت الخلايا عملية نسخ الحمض النووي الخاص بها ولكنها تعثرت، ولم تتمكن من إكمال المهمة. لاحظ الباحثون أن مستويات البروتينات الرئيسية المطلوبة لانقسام الخلايا، مثل Cyclin D3 وCyclin E1، كانت أقل بكثير من الطبيعي. تعمل هذه البروتينات كوقود لدورة الخلية، حيث تدفع الخلية من مرحلة نمو إلى المرحلة التالية. وبدونها، تتراكم الخلايا في حالة من الركود، غير قادرة على إكمال الدورة والتضاعف. هذا النقص في التضاعف يعني أن عضلة القلب لم تكتسب أبداً السماكة اللازمة، مما أدى إلى قلب ضعيف جداً لدرجة لا تسمكن من دعم الحياة.

أراد الفريق أيضاً معرفة ما إذا كانت هذه النتائج تنطبق على البشر، نظراً لأن الأشخاص الذين يعانون من طفرات في جين OTUD6B غالباً ما يعانون من عيوب قلبية مماثلة. فقاموا بإنشاء سلالة جديدة من الفئران تحمل خطأً جينياً محدداً يوجد لدى المرضى، يُعرف باسم الطفرة R116*. تصرفت هذه الفئران تماماً مثل تلك التي تفتقر إلى OTUD6B تماماً. فقد عانت من نفس الجدران القلبية الرقيقة، ونفس الحواجز القلبية المفقودة، ونفس النتيجة المأساوية المتمثلة في الموت بعد الولادة بفترة قصيرة. وقد أكد هذا أن الطفرة البشرية تسبب نفس الانهيار البيولوجي الذي يسببه النقص الكامل للبروتين، مما يوفر رابطاً مباشراً بين الخطأ الجيني والعيوب القلبية الجسدية التي تظهر لدى المرضى.

أظهرت تجارب إضافية أن هذه المشكلة كانت داخلية في خلايا عضلة القلب نفسها. فعندما أزال الباحثون الجين من خلايا القلب التي نمت في طبق مخبري، فشلت تلك الخلايا أيضاً في الانقسام بشكل صحيح وتوقفت عن إنتاج بروتينات الانقسام الضرورية. وقد أثبت هذا أن OTUD6B يعمل مباشرة داخل عضلة القلب لتنظيم نموها، بدلاً من الاعتماد على إشارات من أجزاء أخرى من الجسم. كما أشارت الدراسة إلى أنه بينما تأثر القلب بشدة، أظهرت الرئتان علامات مشكلة بعد الولادة فقط، مما يشير إلى أن السبب الرئيسي للوفاة كان عدم قدرة القلب على الضخ، مما منع الرئتين من الانتفاخ بشكل صحيح.

يؤسس هذا البحث لـ OTUD6B كحارس حيوي لتطور القلب، وهو واحد من الإنزيمات القليلة المعروفة التي لا غنى عنها لبناء قلب الثدييات. إنه يوضح أن القلب لا يحتاج فقط إلى الجينات الصحيحة لبدء التكون؛ بل يحتاج إلى أنظمة إدارة صحيحة لضمان تنفيذ تلك الجينات لانقسام الخلايا السريع المطلوب لبناء عضو وظيفي. وتفسر هذه النتائج سبب ولادة الأفراد الذين لديهم طفرات محددة في هذا الجين بعيوب قلبية شديدة، وتوفر آلية بيولوجية واضحة لحالتهم. ومن خلال إظهار كيف يؤدي فقدان بروتين واحد إلى تعطيل دورة الخلية ويؤدي إلى قلب لا يمكنه النمو بقوة كافية للبقاء على قيد الحياة، تقدم الدراسة فهماً جديداً للأسس الجزيئية لأمراض القلب الخلقية. كما تسلط الضوء على أن نظام اليوبيكويتين، الذي غالباً ما يُدرس في سياق السرطان أو الشيخوخة، هو أيضاً مهندس أساسي للحياة، يشكل أول عضو يبقينا على قيد الحياة.