OTUD6B governs cardiomyocyte cell-cycle progression and ventricular chamber development

हृदय एक विकसित हो रहे भ्रूण में अपना कार्य शुरू करने वाला पहला अंग है, जो फेफड़ों के पहली सांस लेने या मस्तिष्क के पहले विचार बनाने से बहुत पहले रक्त पंप करने के लिए धड़कना शुरू कर देता है। इस नन्हे इंजन को जीवन बनाए रखने में सक्षम एक शक्तिशाली पंप के रूप में विकसित होने के लिए, इसकी मांसपेशियों की कोशिकाओं को पूर्ण समन्वय के साथ तेजी से विभाजित होना चाहिए। यह प्रक्रिया आणविक स्विचों (molecular switches) की एक जटिल प्रणाली द्वारा कड़ाई से नियंत्रित होती है जो कोशिकाओं को बताती हैं कि कब बढ़ना है, कब रुकना है और कब विशिष्ट बनना है। इन स्विचों को प्रबंधित करने का सबसे महत्वपूर्ण तरीका 'यूबिक्विटिनेशन' (ubiquitination) नामक एक टैगिंग सिस्टम है। एक कोशिका की कल्पना एक व्यस्त कारखाने के रूप में करें जहाँ प्रोटीन कर्मचारी हैं; कभी-कभी एक कर्मचारी को हटाने या पुनर्चक्रण (recycle) करने की आवश्यकता होती है, और कोशिका उसे निपटान के लिए चिह्नित करने हेतु एक छोटा सा टैग लगा देती है। अन्य समय में, एक कार्यकर्ता को सक्रिय रखने के लिए टैग हटाया जाता है। इस हटाने का कार्य करने वाले एंजाइमों को 'डीयूबिक्विटिनेसेस' (deubiquitinases) कहा जाता है, और वे कारखाने के प्रबंधकों के रूप में कार्य करते हैं, जो यह निर्णय लेते हैं कि कौन से प्रोटीन बने रहेंगे और कौन से चले जाएंगे। हालाँकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि ये प्रबंधक कोशिकाओं को स्वस्थ रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं, लेकिन शून्य से हृदय बनाने में उनकी विशिष्ट भूमिका एक रहस्य बनी हुई थी।

अगस्टा यूनिवर्सिटी और ग्वांगझू मेडिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस पहेली के एक महत्वपूर्ण टुकड़े को उजागर किया है। उन्होंने OTUD6B नामक एक विशिष्ट प्रबंधक प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जिसे विकासात्मक देरी और हृदय दोषों से जुड़े एक दुर्लभ मानव सिंड्रोम से जोड़ा गया था, लेकिन हृदय में इसके सटीक कार्य का पता नहीं था। विशेष माउस मॉडल बनाकर, जिनमें यह प्रोटीन नहीं था, वैज्ञानिकों ने पाया कि हृदय को पर्याप्त बड़ा होने के लिए कि वह कार्य कर सके, OTUD6B अनिवार्य है। इसके बिना, हृदय की मांसपेशियां ठीक से मोटी नहीं हो पातीं, जिससे हृदय के कक्ष रक्त पंप करने के लिए बहुत पतले और कमजोर रह जाते हैं। अध्ययन से पता चलता है कि OTUD6B कोशिका विभाजन की मशीनरी को सुचारू रूप से चलाने में मदद करता है, यह सुनिश्चित करता है कि हृदय की मांसपेशी कोशिकाएं एक मजबूत वेंट्रिकल (ventricle) बनाने के लिए सही गति से विभाजित हो सकें।

शोधकर्ताओं ने पहले यह जांचने के लिए शुरुआत की कि जब OTUD6B की मात्रा थोड़ी कम होती है बनाम जब इसे पूरी तरह से हटा दिया जाता है, तो क्या होता है। उन्होंने पहले उन चूहों की जांच की जिनमें प्रोटीन के स्तर को सामान्य से लगभग दस प्रतिशत तक कम करने वाला एक आनुवंशिक परिवर्तन था। इन चूहों में, जिनमें प्रोटीन की थोड़ी मात्रा अभी भी मौजूद थी, वे स्वस्थ हृदय के साथ सामान्य रूप से विकसित हुए और पूरे जीवनकाल तक जीवित रहे। यह खोज महत्वपूर्ण थी क्योंकि इसने दिखाया कि हृदय इस प्रोटीन की भारी कमी के बिना भी बिना तत्काल विफलता के जीवित रह सकता है। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने बिल्कुल भी OTUD6B न होने वाले चूहे बनाए, तो परिणाम बिल्कुल अलग थे। ये भ्रूण धीरे-धीरे विकसित हुए और जन्म के तुरंत बाद मर गए, गर्भ से बाहर कुछ ही घंटों तक जीवित रहने में भी असमर्थ रहे। सूक्ष्म निरीक्षण करने पर, उनके हृदय गंभीर रूप से अल्पविकसित थे, जिनकी दीवारें खतरनाक रूप से पतली थीं और बाएं और दाएं पक्षों के बीच एक विभाजन (partition) गायब था, जिसे वेंट्रिकुलर सेप्टल डिफेक्ट (ventricular septal defect) कहा जाता है। फेफड़े भी ढह गए थे, जो यह सुझाव देते हैं कि नवजात शिशु प्रभावी ढंग से सांस लेने में असमर्थ थे, जो संभवतः हृदय की परिसंचरण (circulation) को सहारा देने में अक्षमता के कारण था।

यह समझने के लिए कि हृदय क्यों विफल हुए, टीम ने OTUD6B की कमी वाले चूहों के विकसित होते हृदयों के भीतर आनुवंशिक गतिविधि का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि कोशिकाएं विभाजन के सही निर्देशों का पालन करने के लिए संघर्ष कर रही थीं। एक स्वस्थ हृदय में, मांसपेशी कोशिकाएं वेंट्रिकल्स की मोटी दीवारें बनाने के लिए तेजी से विभाजित होती हैं। दोषपूर्ण हृदयों में, कोशिकाओं ने अपना DNA कॉपी करने की प्रक्रिया शुरू की लेकिन फिर वे फंस गईं, काम पूरा करने में असमर्थ रहीं। शोधकर्ताओं ने देखा कि कोशिका विभाजन के लिए आवश्यक प्रमुख प्रोटीनों, जैसे कि साइक्लिन D3 (Cyclin D3) और साइक्लिन E1 (Cyclin E1) का स्तर सामान्य से काफी कम था। ये प्रोटीन कोशिका चक्र के लिए ईंधन के रूप में कार्य करते हैं, जो कोशिका को विकास के एक चरण से दूसरे चरण तक ले जाते हैं। उनके बिना, कोशिकाएं एक ठहराव (stasis) की स्थिति में जमा हो गईं, चक्र को पूरा करने और गुणा करने में असमर्थ रहीं। गुणन (multiplication) की इस कमी का अर्थ था कि हृदय की मांसपेशियों ने आवश्यक मोटाई प्राप्त नहीं की, जिससे एक ऐसा हृदय बना जो जीवन बनाए रखने के लिए बहुत कमजोर था।

टीम यह भी जानना चाहती थी कि क्या ये निष्कर्ष मनुष्यों पर लागू होते हैं, क्योंकि OTUD6B जीन वाले लोगों में अक्सर इसी तरह के हृदय दोष देखे जाते हैं। उन्होंने चूहों की एक नई नस्ल बनाई जिसमें रोगियों में पाया जाने वाला एक विशिष्ट आनुवंशिक त्रुटि, जिसे R116* उत्परिवर्तन (mutation) कहा जाता है, मौजूद थी। ये चूहे बिल्कुल वैसे ही व्यवहार करते थे जैसे कि वे चूहे जिनमें कोई OTUD6B नहीं था। वे उन्हीं पतली हृदय दीवारों, उसी गायब हृदय विभाजन और जन्म के तुरंत बाद मरने वाले उसी दुखद परिणाम से ग्रस्त थे। इसने पुष्टि की कि मानव उत्परिवर्तन प्रोटीन की पूर्ण कमी के समान ही जैविक व्यवधान पैदा करता है, जो रोगियों में देखे जाने वाले शारीरिक हृदय दोषों के बीच एक सीधा संबंध प्रदान करता है।

आगे के प्रयोगों से पता चला कि यह समस्या हृदय की मांसपेशियों के भीतर ही निहित थी। जब शोधकर्ताओं ने एक डिश में उगाई गई हृदय कोशिकाओं से जीन को हटाया, तो वे कोशिकाएं भी ठीक से विभाजित होने में विफल रहीं और आवश्यक विभाजन प्रोटीन बनाना बंद कर दिया। इससे सिद्ध हुआ कि OTUD6B सीधे हृदय के भीतर कार्य करता है ताकि उसके विकास को विनियमित किया जा सके, न कि शरीर के अन्य हिस्सों से संकेतों पर निर्भर रहता है। अध्ययन ने यह भी नोट किया कि जबकि हृदय गंभीर रूप से प्रभावित था, फेफड़ों में जन्म के बाद परेशानी के लक्षण दिखे, जो यह सुझाव देते हैं कि मृत्यु का प्राथमिक कारण हृदय की पंप करने की अक्षमता थी, जिसके कारण फेफड़े सही ढंग से फूल नहीं पाए।

यह शोध OTUD6B को हृदय विकास के एक महत्वपूर्ण संरक्षक के रूप में स्थापित करता है, जो उन कुछ ज्ञात एंजाइमों में से एक है जो स्तनधारी हृदय बनाने के लिए अपरिहार्य है। यह स्पष्ट करता है कि हृदय को केवल शुरू करने के लिए सही जीन की आवश्यकता नहीं होती; उसे यह सुनिश्चित करने के लिए सही प्रबंधन प्रणालियों की भी आवश्यकता होती है कि वे एक कार्यात्मक अंग बनाने के लिए आवश्यक तीव्र कोशिका विभाजन को निष्पादित करें। निष्कर्ष बताते हैं कि इस जीन के विशिष्ट उत्परिवर्तन वाले व्यक्तियों जन्म के समय गंभीर हृदय दोषों के साथ क्यों पैदा होते हैं और यह उनके रोग के लिए एक स्पष्ट जैविक तंत्र प्रदान करता है। यह दिखाते हुए कि कैसे एक एकल प्रोटीन की हानि कोशिका चक्र को बाधित करती है और ऐसे हृदय के निर्माण की ओर ले जाती है जो जीवित रहने के लिए पर्याप्त मजबूत नहीं हो पाता, यह अध्ययन जन्मजात हृदय रोग के आणविक आधारों की एक नई समझ प्रदान करता है। यह रेखांकित करता है कि यूबिक्विटिन प्रणाली, जिसे अक्सर कैंसर या बुढ़ापे के संदर्भ में अध्ययन किया जाता है, जीवन का एक मौलिक वास्तुकार भी है, जो हमारे जीवन को बनाए रखने वाले पहले अंग को आकार देती है।