OTUD6B governs cardiomyocyte cell-cycle progression and ventricular chamber development

心臓は、発達中の胚において最初に働き始める器官であり、肺が最初の呼吸をするずっと前から、血液を送り出すために鼓動を始めています。この小さなエンジンが、生命を維持できる強力なポンプへと成長するためには、その筋細胞が急速かつ完璧に調整された状態で分裂しなければなりません。このプロセスは、細胞がいつ成長し、いつ停止し、いつ分化するかを指示する複雑な分子スイッチによって厳密に制御されています。細胞がこれらのスイッチを管理する最も重要な方法の一つが、ユビキチン化と呼ばれる「タグ付け」システムです。細胞を、タンパク質が労働者である忙しい工場と考えてみてください。時には労働者を排除したりリサイクルしたりする必要があり、細胞はその処分をマークするために小さなタグを付けます。また、別の時には、労働者を活動状態に保つためにタグが取り外されることもあります。この除去を行う酵素は脱ユビキチン化酵素と呼ばれ、どのタンパク質を残し、どのタンパク質を去らせるかを決定する工場のマネージャーとして機能します。科学者たちは、これらのマネージャーが細胞の健康を維持するために極めて重要であることを以前から知っていましたが、心臓をゼロから構築する過程における彼らの具体的な役割は、長らく謎のままでした。

オーガスタ大学と広州医科大学のチームは、現在、このパズルの重要なピースを解明しました。彼らはOTUD6Bと呼ばれる特定のマネージャータンパク質に焦点を当てました。このタンパク質は、発達の遅れや心疾患を伴う稀なヒト症候群に関連していることは知られていましたが、心臓における正確な役割は不明でした。このタンパク質を欠損させた特殊なマウスモデルを作成することで、科学者たちは、OTUD easily 構築された心臓が機能するのに十分な大きさに成長するためには、OTUD6Bが不可欠であることを発見しました。これがないと、心筋は適切に厚くなることができず、心室の壁が薄く弱くなりすぎて、効果的に血液を送り出すことができなくなります。この研究は、OTUD6Bが細胞分裂の仕組みを円滑に動かし続け、心筋細胞が強固な心室を構築するために適切な速度で増殖できるようにしていることを明らかにしています。

研究者たちはまず、OTUD6Bの量がわずかに減少した場合と、完全に除去された場合で何が起こるかを調査することから始めました。彼らはまず、タンパク質レベルが通常の約10パーセントに減少した遺伝的変化を持つマウスを調べました。これらのマウスは、依然として少量のタンパク質を保持していたため、正常に成長し、健康な心臓を持ち、全寿命を全うしました。この発見は、心臓が即座の不全を起こすことなく、このタンパク質の著しい減少を許容できることを示したため、非常に重要でした。しかし、研究者がOTUD6Bを全く持たないマウスを作成したとき、結果は劇的に異なりました。これらの胚は成長が遅く、出生後まもなく死亡し、子宮の外に出てから数時間も生き延びることができませんでした。詳しく調べると、彼らの心臓は著しく未発達で、壁は危険なほど薄く、左右の間の仕切り（心室中隔欠損として知られる欠陥）が欠落していました。肺も虚脱しており、これは新生児が効果的に呼吸できなかったことを示唆しており、おそらく心臓が循環をサポートできなかったことが原因です。

なぜ心臓が失敗したのかを理解するために、チームはOTUD6Bを欠損したマウスの発生中の心臓内部における遺伝子活動を調べました。彼らは、細胞が分裂のための正しい指示に従うのに苦労していることを見出しました。健康な心臓では、心筋細胞が急速に分裂して心室の厚い壁を構築します。欠陥のある心臓では、細胞はDNAのコピーを開始しますが、途中で行き詰まり、作業を完了できなくなります。研究者たちは、Cyclin D3やCyclin E1といった細胞分裂に必要な主要タンパク質のレベルが、通常よりも大幅に低いことを観察しました。これらのタンパク質は細胞周期の燃料として機能し、細胞を成長の次の段階へと駆動します。これらがないと、細胞は停滞状態に蓄積し、サイクルを完了して増殖することができなくなります。この増殖の欠如により、心筋が十分な厚さを得られず、生命を維持するには弱すぎる心臓となってしまったのです。

チームはまた、ヒトの患者においてOTUD6B遺伝子の変異を持つ人々が同様の心疾患に苦しんでいることを踏まえ、これらの知見がヒトにも当てはまるかどうかを知りたいと考えました。彼らは、患者に見られる特定の遺伝的エラーであるR116*変異を持つ新しいマウス系統を作成しました。これらのマウスは、OTUD6Bを全く持たないマウスと全く同じ挙動を示しました。彼らは、同じ薄い心壁、同じ心臓の仕切りの欠損、そして同じ悲劇的な出生直後の死亡という結果に見舞われました。これにより、ヒトの変異が完全なタンパク質欠乏と同じ生物学的崩壊を引き起こすことが確認され、遺伝的エラーと身体的な心臓欠陥との間の直接的なつながりが証明されました。

さらなる実験により、この問題が心筋細胞自体に内在していることが示されました。研究者が培養皿の中で育てた心筋細胞から遺伝子を取り除くと、それらの細胞も適切に分裂できなくなり、必要な分裂タンパク質の生成が停止しました。これは、OTUD6Bが他の部位からの信号に依存するのではなく、心筋内で直接作用してその成長を調節していることを証明しています。また、研究では心臓が深刻な影響を受けている一方で、肺は出生後にのみトラブルの兆候を示したことから、主な死因は心臓がポンプ機能を果たせず、その結果として肺が正しく膨らむことができなかったことであると示唆されました。

この研究は、OTUD6Bを心臓発達の不可欠な守護者、すなわち哺乳類の心臓を構築するために不可欠な数少ない既知の酵素の一つとして確立しました。それは、心臓が形成を開始するために正しい遺伝子を必要とするだけでなく、それらの遺伝子が機能的な器官を構築するために必要な急速な細胞分裂を実行するための、正しい管理システムを必要としていることを明確にしています。今回の発見は、なぜ特定の遺伝子変異を持つ個人が重度の心疾患を持って生まれてくるのかを説明し、彼らの病態に対する明確な生物学的メカニズムを提供しています。単一のタンパク質の喪失がいかに細胞周期を乱し、生存に必要な強さを持つ心臓の構築を阻害するかを示すことで、この研究は先天性心疾患の分子基盤に関する新たな理解を提示しました。また、がんや老化の文脈で研究されることが多いユビキチン系が、私たちの命を維持する最初の器官を形作る、根本的な設計者でもあることを強調しています。