OTUD6B governs cardiomyocyte cell-cycle progression and ventricular chamber development
本研究确立了 OTUD6B 是哺乳动物心脏发育中必不可少的去泛素化酶，证明了其缺失通过损害心肌细胞周期进程和心室腔形成，导致先天性心脏缺陷及围产期死亡。
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心脏是发育中的胚胎中第一个开始工作的器官，在肺部进行第一次呼吸或大脑形成第一个念头之前，它就已经开始跳动以泵送血液。为了让这个微小的引擎成长为能够维持生命的强力泵，其心肌细胞必须快速且完美地协调分裂。这一过程受到一套复杂的分子开关的严格控制，这些开关告诉细胞何时生长、何时停止以及何时分化。细胞管理这些开关最重要的方式之一是通过一种被称为“泛素化”的标记系统。想象一下，细胞就像一个繁忙的工厂，蛋白质就是其中的工人；有时需要移除或回收一名工人，细胞就会贴上一个小标签进行标记以供处置。其他时候，标签会被移除以保持一名工人的活跃状态。执行这种移除工作的酶被称为去泛素化酶，它们扮演着工厂经理的角色，决定哪些蛋白质留下，哪些被丢弃。虽然科学家早已知道这些“经理”对于保持细胞健康至关重要，但它们在从无到有构建心脏过程中的具体作用一直是一个谜。
奥古斯塔大学和广州医科大学的一个研究小组现在揭开了这一关键谜题的一角。他们专注于一种名为 OTUD6B 的特定经理蛋白，该蛋白曾被认为与涉及发育迟缓和心脏缺陷的罕见人类综合征有关，但其在心脏中的确切职责此前尚不明确。通过培育出缺乏这种蛋白质的特殊小鼠模型，科学家们发现 OTUD6B 对于心脏长到足以发挥功能的大小至关重要。如果没有它，心肌无法正常增厚，导致心室壁过薄且无力，无法有效地泵送血液。研究表明，OTUD6B 通过保持细胞分裂机制的平稳运行来发挥作用，确保心肌细胞能以正确的速度增殖，从而构建出一个强健的心室。
研究人员首先调查了当 OTUD6B 的含量略微减少与完全缺失时会发生什么。他们首先检查了携带基因变化导致蛋白质水平降至正常水平约 10% 的小鼠。这些小鼠仍保留了少量的该蛋白质，能够正常生长，拥有健康的心脏并拥有完整的寿命。这一发现意义重大，因为它表明心脏可以耐受该蛋白质的大幅下降而不会立即衰竭。然而，当研究人员创造出完全没有任何 OTUD6B 的小鼠时，结果却截然不同。这些胚胎生长缓慢，并在出生后不久死亡，甚至无法在子宫外生存几个小时。经仔细观察，它们的心脏发育严重不足，心壁极薄，且左、右侧之间缺少分隔，这种缺陷被称为室间隔缺损。肺部也出现了塌陷，这表明新生儿无法有效呼吸，很可能是由于心脏无法支持循环所致。
为了理解心脏为何失效，团队研究了缺乏 OTUD6B 的小鼠发育中心脏内部的遗传活动。他们发现，细胞在遵循正确的分裂指令方面遇到了困难。在健康的心脏中，心肌细胞快速分裂以构建厚实的心室壁。而在缺陷心脏中，细胞开始了复制 DNA 的过程，但随后便陷入停滞，无法完成这项工作。研究人员观察到，执行细胞分裂所需的关键蛋白（如 Cyclin D3 和 Cyclin E1）的水平远低于正常值。这些蛋白质充当细胞周期的燃料，驱动细胞从一个生长阶段进入下一个阶段。由于缺乏这些蛋白质，细胞积累在停滞状态，无法完成周期并进行增殖。这种增殖的缺乏意味着心肌从未获得必要的厚度，导致心脏过于虚弱而无法维持生命。
鉴于携带 OTUD6B 基因突变的人往往遭受类似的心脏缺陷，团队还想知道这些发现是否适用于人类。他们创建了一种携带患者特有遗传错误（称为 R116* 突变）的新型小鼠系。这些小鼠的表现与完全缺失 OTUD6B 的小鼠完全一致。它们同样遭受着心壁过薄、心室间隔缺失以及出生后不久死亡的悲剧性结局。这证实了人类的突变会导致与完全缺乏该蛋白质相同的生物学崩溃，从而在遗传错误与患者所见的身体心脏缺陷之间建立了直接联系。
进一步的实验表明，这个问题是心肌细胞本身固有的。当研究人员从培养皿中生长的心脏细胞中移除该基因时，这些细胞也无法正常分裂，并停止产生必要的分裂蛋白。这证明了 OTUD6B 直接在心肌内部起作用以调节其生长，而不是依赖来自身体其他部分的信号。研究还指出，虽然心脏受到了严重影响，但肺部仅在出生后才显示出问题迹象，这表明主要死因是心脏无法泵血，进而导致肺部无法正常充气。
这项研究确立了 OTUD6B 作为心脏发育的重要守护者地位，它是已知对构建哺乳动物心脏不可或缺的少数酶之一。它阐明了心脏不仅需要正确的基因来开始形成，还需要正确的管理系统来确保这些基因执行构建功能性器官所需的快速细胞分裂。这些发现解释了为什么具有该基因特定突变的个体出生时带有严重的心脏缺陷，并提供了一个清晰的生物学机制。通过展示单个蛋白质的缺失如何破坏细胞周期并导致心脏无法长得足够强壮以维持生命，该研究为先天性心脏病提供了新的理解。它强调了泛素系统——通常在癌症或衰老背景下被研究——也是生命的基础构建者，塑造着维持我们生命的第一个器官。
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