Development and Optimization of a Co-Spray-Dried Dry Powder Inhaler Co-Delivering the AntimicrobialPeptide KAMP-18 and Theophylline for Multifunctional Management of Bacterial Pulmonary Infections: Formulation Design, Physicochemical Characterization, Aerosol Performance, Molecular Modeling, Pharmacological Evaluation, and Preclinical Assessment

في كل عام، يعاني الملايين من الناس حول العالم من التهابات رئوية حادة تسببها بكتيريا تعلمت مقاومة المضادات الحيوية القياسية. وتعد هذه الالتهابات خطيرة بشكل خاص لأولئك الذين يعانون من حالات تنفسية مزمنة، حيث تصبح الممرات الهوائية ملتهبة وضيقة، مما يحبس البكتيريا في مخاط سميك ويسمح لها بتكوين مجتمعات قوية وواقية تسمى "الأغشية الحيوية" (biofilms). يتطلب علاج هذه الحالات نهجًا ذا شقين: قتل البكتيريا وفتح الممرات الهوائية حتى يصل الدواء إليها. ومع ذلك، ظل إيصال أدوية جديدة قوية مباشرة إلى أعماق الرئتين دون أن تتحلل أو تسبب ضررًا يمثل تحديًا هندسيًا صعبًا.

وفي هذا السياق، طور باحثون في جامعة القاهرة نوعًا جديدًا من أجهزة استنشاق المسحوق الجاف المصممة لمعالجة كلتا المشكلتين في آن واحد. يقوم الجهاز بإيصال مزيج من مادتين متميزتين: ببتيد متخصص، وهو سلسلة صغيرة من الأحماض الأمينية تعمل كمضاد حيوي طبيعي، ودواء معروف يسمى "ثيوفيلين" (theophylline)، والذي يعمل على إرخاء العضلات المحيطة بالممرات الهوائية وتهدئة الالتهاب. ومن خلال استخدام عملية تقوم برش خليط سائل في هواء ساخن لإنشاء جزيئات جافة دقيقة، تمكن الفريق من ابتكار مسحوق يمكنه السفر إلى أعماق الرئتين، والبقاء هناك لفترة أطول، والعمل بفعالية ضد العدوى البكتيرية المستعصية.

بدأت الرحلة بتصميم المسحوق نفسه. احتاج الباحثون إلى التأكد من أن الجزيئات صغيرة بما يكفي لتجاوز الحلقة والاستقرار في أعمق أجزاء الرئتين، ولكنها كبيرة بما يكفي لتجنب الزفير فورًا. استخدموا طريقة تجريبية موجهة بالحاسوب لاختبار درجات حرارية ومعدلات تدفق مختلفة، ووصلوا في النهاية إلى الوصفة المثالية. ويتكون المسحوق الناتج من كرات مجهرية ذات سطح متعرج ومجعد. وهذا النسيج ليس عرضيًا؛ فقد تم هندسته عن طريق إضافة حمض أميني محدد يرتفع إلى سطح قطرات التجفيف، مما يخلق سطحًا خارجيًا خشنًا يمنع الجزيئات من الالتصاق ببعضها البعض. وتسمح هذه الخشونة للمسحوق بالتدفق بسلاسة خارج جهاز الاستنشاق والانتشار بسهولة عندما يستنشق المريض.

بمجرد إنشاء المسحوق، أخضع الفريق المادة لسلسلة صارمة من الاختبارات لمعرفة ما إذا كانت الحرارة والضغط الناتجان عن عملية التصنيع قد ألحقا ضررًا بالمكونات الدقيقة. ووجدوا أن الببتيد المضاد للميكروبات ظل سليمًا ونشطًا تمامًا، محتفظًا بقدرته على التعرف على الخلايا البكتيرية ومهاجمتها. وبالمثل، نجا الثيوفيلين من العملية دون أن يفقد قدرته على إرخاء عضلات الممرات الهوائية. وعند اختباره في بيئة مختبرية تحاكي التنفس البشري، كان أداء المسحوق ممتازًا للغاية؛ حيث تم إطلاق أكثر من 90 بالمائة من الدواء من جهاز الاستنشاق، وكان ما يقرب من 80 بالمائة من تلك الجرعة يتكون من جزيئات صغيرة بما يكفي للوصታ إلى أنسجة الرئة العميقة حيث تختبئ العدوى غالبًا.

تم قياس فعالية العلاج بعد ذلك ضد بعض البكتيريا الأكثر صعوبة في العلاج، بما في ذلك سلالات من Pseudomonas aeruginosa وKlebsiella pneumoniae وStaphylococcus aureus المقاومة للميثيسيلين. وأظهرت النتائج أن المسحوق قتل هذه البكتيريا بنفس فعالية الببتيد الخام بمفرده. ولعل الأمر الأكثر إثارة للإعجاب هو أن التركيبة كانت قادرة على تفكيك الأغشية الحيوية البكتيرية الناضجة، مما قلل من إجمالي الكتلة البكتيرية بنسبة تقارب 90 بالمائة في بعض الحالات. ويعد هذا اكتشافًا مهمًا لأن الأغشية الحيوية غالبًا ما تعمل كدروع، مما يحمي البكتيريا من المضادات الحيوية التقليدية ويسمح للالتهابات بالاستمرار لسنوات.

وبعيدًا عن قتل البكتيريا، أظهر العلاج قدرة قوية على تهدئة أنسجة الرئة الملتهبة. ففي الدراسات المختبرية باستخدام خلايا الرئة، عمل الدواء المزدوج معًا لاستعادة نشاط إنزيم معين يساعد في إيقاف الاستجابة الالتهابية للجسم. وأدى ذلك إلى انخفاض حاد في المواد الكيميائية التي تسبب التورم والضرر في الرئتين. كما لاحظ الباحثون تأثيرًا تآزريًا على الممرات الهوائية: فعند تقديم الدواءين معًا في المسحوق، قاما بإرخاء عضلات الممرات الهوائية بشكل أكثر فعالية مما لو تم تقديم كل دواء على حدة، مما يشير إلى أن المزيج يقدم فائدة علاجية أكبر من مجموع أجزائه.

كانت السلامة مصدر قلق أساسي طوال فترة التطوير. اختبر الباحثون المسحوق على خلايا الرئة البشرية ووجدوا أنه كان جيد التحمل، ولم يسبب أي ضرر ملموس حتى في التركيزات العالية. كما تحققوا من كيفية تعامل الجسم مع الأدوية بعد الاستنشاق. فقد بقي الببتيد المضاد للميكروبات في الرئتين لفترة طويلة، محافظًا على مستوى عالٍ بما يكفي لقتل البكتيريا لمدة تصل إلى اثنتي عشرة ساعة، بينما تم امتصاص الثيوفيلين في مجرى الدم بسرعة لتوفير راحة فورية للتنفس. والأهم من ذلك، أن الببتيد لم يسبب ضررًا لخلايا الدم الحمراء، ولم تؤدِ التعرض المتكرر للمسحوق في دراسات الحيوانات إلى حدوث التهاب أو ندبات في أنسجة الرئة.

تخلص الدراسة إلى أن مسحوق التجفيف بالرش المزدوج هذا يمثل استراتيجية واعدة جديدة لإدارة التهابات الجهاز التنفسي الشديدة. فمن خلال الجمع بين مضاد حيوي قوي محطم للأغشية الحيوية وموسع شعب هوائية مضاد للالتهابات في مسحوق واحد مستقر وعميق الوصول، نجح الباحثون في ابتكار أداة تعالج تعقيد أمراض الرئة المزمنة. وبينما تتطلب النتائج المزيد من الاختبارات في الحيوانات المصابة وصولًا إلى البشر لتأكيد هذه النتائج، فإن هذا العمل يوفر أساسًا قويًا لعلاج يمكن أن يساعد المرضى على التنفس بسهولة أكبر مع القضاء على الالتهابات التي استعصت طويلًا على الرعاية القياسية.