Development and Optimization of a Co-Spray-Dried Dry Powder Inhaler Co-Delivering the AntimicrobialPeptide KAMP-18 and Theophylline for Multifunctional Management of Bacterial Pulmonary Infections: Formulation Design, Physicochemical Characterization, Aerosol Performance, Molecular Modeling, Pharmacological Evaluation, and Preclinical Assessment

毎年、世界中で何百万人もの人々が、標準的な抗生物質に対して耐性を獲得した細菌による深刻な肺感染症に苦しんでいます。これらの感染症は、気道が炎症を起こして狭くなり、細菌が厚い粘液の中に閉じ込められて、バイオフィルムと呼ばれる強固で保護的な集合体を形成してしまう慢性呼吸器疾患を持つ人々にとって、特に危険です。これらの症例を治療するには、細菌を殺すことと、薬が細菌に到達できるように気道を広げるという、二段構けのアプローチが必要です。しかし、強力な新薬を、分解されたり害を与えたりすることなく肺の深部まで直接届けることは、長らく困難なエンジニアリング上の課題となってきました。

このような背景の中で、カイロ大学の研究者たちは、これら両方の問題に同時に対処するために設計された、新しいタイプのドライパウダー吸入器を開発しました。この装置は、2つの異なる物質の組み合わせを届けます。一つは、天然の抗生物質として機能するアミノ酸の短い鎖である特殊なペプチドであり、もう一つは、気道周囲の筋肉を弛緩させ炎症を鎮める、テオフィリンと呼ばれるよく知られた薬剤です。液体混合物を熱風の中に噴霧して微細な乾燥粒子を作るプロセスを用いることで、研究チームは、肺の深部まで到達し、そこに長く留まり、執拗な細菌感染症に対して効果的に作用できる粉末を作り上げました。

その旅は、粉末自体の設計から始まりました。研究者たちは、粒子が喉を通り抜けて肺の最も深い部分に沈着するのに十分小さく、かつ、すぐに吐き出されてしまわない程度に大きいことを確認する必要がありました。彼らはコンピュータ誘導型の実験手法を用いて、異なる温度や流量をテストし、最終的に完璧なレシピを見つけ出しました。完成した粉末は、微細な球体で、その表面はデコボコとしたシワ状になっています。この質感は偶然ではありません。乾燥する液滴の表面に浮上する特定のアミノ酸を添加することによって設計されたもので、粒子の付着を防ぐ粗い外装を作り出しています。この粗さによって、粉末は吸入器からスムーズに流れ出し、患者が息を吸い込むときに容易に分散することができます。

粉末が作成されると、チームは製造工程における熱や圧力が繊細な成分にダメージを与えていないかを確認するため、厳格な一連のテストを行いました。その結果、抗菌ペプチドは完全な状態を維持しており、細菌細胞を認識して攻撃する能力を保持していることが分かりました。同様に、テオフィリンもその能力を失うことなくプロセスを生き延び、気道筋を弛緩させることができました。人間の呼吸を模したラボ環境でのテストにおいて、この粉末は非常に優れた性能を示しました。薬物の90パーセント以上が吸入器から放出され、その用量のほぼ80パーセントが、感染が潜みやすい肺の深部組織に到達するのに十分な大きさの粒子で構成されていました。

この治療の有効性は、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）、Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を含む、最も治療が困難な細菌種に対して測定されました。結果は、この粉末が、生のペプチド単独の場合と同等の効果でこれらの細菌を死滅させることを示しました。さらに印象的なことに、この製剤は成熟した細菌バイオフィルムを分解することができ、いくつかのケースでは総細菌量を90パーセント近く減少させました。これは、バイオフィルムがしばしば盾として機能し、従来の抗生物質から細菌を保護して感染を長年持続させる原因となるため、非常に重要な発見です。

細菌を殺すだけでなく、この治療法は炎症を起こした肺組織を鎮める強力な能力も示しました。肺細胞を用いたラボ研究において、これら2つの薬剤の組み合わせは、体の炎症反応をオフにするのを助ける特定の酵素の活性を回復させました。これにより、腫れや損傷を引き起こす化学物質の急激な減少がもたらされました。研究者たちはまた、気道に対する相乗効果も観察しました。これら2つの薬剤が粉末として一緒に届けられたとき、それらは単独の薬剤よりもはるかに効果的に気道筋を弛緩させたため、この組み合わせがその構成要素の総和以上の治療的利益を提供することを示唆しました。

開発全体を通じて、安全性は主要な懸念事項でした。研究者たちがヒトの肺細胞を用いて粉末をテストしたところ、高濃度であっても重大な損傷を引き起こすことなく、良好に耐えられることが分かりました。また、吸入後の薬剤の体内での挙動についても確認しました。抗菌ペプチドは肺の中に長時間留まり、細菌を殺すのに十分なレベルを最大12時間維持した一方で、テオフィリンは即座に呼吸を楽にするために速やかに血流へと吸収されました。決定的なことに、ペプチドは赤血球に損傷を与えず、動物を用いた反復曝露試験においても、肺組織の炎症や瘢痕化は認められませんでした。

本研究は、この共噴霧乾燥粉末が、深刻な呼吸器感染症を管理するための有望な新しい戦略であることを結論付けています。強力なバイオフィルム破壊抗生物質と抗炎症性気管支拡張剤を、単一の、安定した、かつ深部まで到達する粉末に組み合わせることで、研究者たちは慢性肺疾患の複雑さに対処するツールを作り上げました。これらの結果を確定させるためには、感染した動物や最終的にはヒトでのさらなる試験が必要ですが、この研究は、標準的なケアに抵抗してきた感染症を排除しながら、患者がより楽に呼吸できるようにするための治療への強い基盤を提供しています。