Development and Optimization of a Co-Spray-Dried Dry Powder Inhaler Co-Delivering the AntimicrobialPeptide KAMP-18 and Theophylline for Multifunctional Management of Bacterial Pulmonary Infections: Formulation Design, Physicochemical Characterization, Aerosol Performance, Molecular Modeling, Pharmacological Evaluation, and Preclinical Assessment

Ogni anno, milioni di persone in tutto il mondo lottano contro gravi infezioni polmonari causate da batteri che hanno imparato a resistere agli antibiotici standard. Queste infezioni sono particolarmente pericolose per chi soffre di condizioni respiratorie croniche, dove le vie aeree si infiammano e si restringono, intrappolando i batteri in un muco denso e permettendo loro di formare comunità protettive e resistenti chiamate biofilm. Trattare questi casi richiede un approccio su due fronti: uccidere i batteri e aprire le vie aeree affinché il medicinale possa raggiungerli. Tuttavia, somministrare nuovi e potenti farmaci direttamente nei polmoni profondi senza che si degradino o causino danni è rimasta una difficile sfida ingegneristica.

In questo contesto, ricercatori dell'Università del Cairo hanno sviluppato un nuovo tipo di inalatore a polvere secca progettato per affrontare entrambi i problemi contemporaneamente. Il dispositivo somministra una combinazione di due sostanze distinte: un peptide specializzato, che è una piccola catena di amminoacidi che agisce come un antibiotico naturale, e un noto farmaco chiamato teofillina, che rilassa i muscoli intorno alle vie aeree e calma l'infiammazione. Utilizzando un processo che spruzza una miscela liquida in aria calda per creare minuscole particelle secche, il team ha creato una polvere che può viaggiare in profondità nei polmoni, rimanervi più a lungo e agire efficacemente contro le ostinate infezioni batteriche.

Il viaggio è iniziato con la progettazione della polvere stessa. I ricercatori avevano bisogno di garantire che le particelle fossero abbastanza piccole da superare la gola e depositarsi nelle parti più profonde dei polmoni, ma abbastanza grandi da evitare di essere espulse immediatamente con l'espirazione. Hanno utilizzato un metodo sperimentale guidato dal computer per testare diverse temperature e velocità di flusso, trovando infine la ricetta perfetta. La polvere risultante è composta da microsfere con una superficie irregolare e rugosa. Questa tessitura non è accidentale; è stata progettata aggiungendo un amminoacido specifico che sale in superficie nelle goccioline durante l'essiccazione, creando un esterno ruvido che impedisce alle particelle di attaccarsi tra loro. Questa rugosità permette alla polvere di fluire fluidamente fuori dall'inalatore e di disperdersi facilmente quando il paziente inspira.

Una volta creata la polvere, il team l'ha sottoposta a una serie rigorosa di test per verificare se il calore e la pressione del processo di produzione avessero danneggiato gli ingredienti delicati. Hanno scoperto che il peptide antimicrobico rimaneva intatto e pienamente attivo, mantenendo la sua capacità di riconoscere e attaccare le cellule batteriche. Allo stesso modo, la teofillina è sopravvissuta al processo senza perdere la sua capacità di rilassare i muscoli delle vie aeree. Quando testata in un ambiente di laboratorio che imita la respirazione umana, la polvere si è comportata eccezionalmente bene. Oltre il 90 percento del medicinale è stato rilasciato dall'inalatore e quasi l'80 percento di tale dose era costituito da particelle abbastanza piccole da raggiungere i tessuti polmonari profondi dove spesso si nascondono le infezioni.

L'efficacia del trattamento è stata poi misurata contro alcuni dei batteri più difficili da trattare, tra cui ceppi di Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae e Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. I risultati hanno mostrato che la polvere uccideva questi batteri con la stessa efficacia del peptide puro usato da solo. Forse ancora più impressionante, la formulazione è stata in grado di scardinare i biofilm batterici maturi, riducendo la massa batterica totale di quasi il 90 percento in alcuni casi. Questo è un reperto significativo perché i biofilm spesso agiscono come scudi, proteggendo i batteri dagli antibiotici convenzionali e permettendo alle infezioni di persistere per anni.

Oltre a uccidere i batteri, il trattamento ha dimostrato una potente capacità di lenire il tessuto polmonare infiammato. In studi di laboratorio utilizzando cellule polmonari, la combinazione dei due farmaci ha lavorato insieme per ripristinare l'attività di un enzima specifico che aiuta a spegnere la risposta infiammatoria dell'organismo. Ciò ha portato a una drastica diminuzione delle sostanze chimiche che causano gonfiore e danni nei polmoni. I ricercatori hanno anche osservato un effetto sinergico sulle vie aeree: quando i due farmaci venivano somministrati insieme nella polvere, rilassavano i muscoli delle vie aeree molto più efficacemente di quanto potesse fare ciascun farmaco da solo, suggerendo che la combinazione offra un beneficio terapeutico superiore alla somma delle sue parti.

La sicurezza è stata una preoccupazione primaria durante tutto lo sviluppo. I ricercatori hanno testato la polvere su cellule polmonari umane e hanno scoperto che era ben tollerata, non causando danni significativi anche ad alte concentrazioni. Hanno anche controllato come il corpo gestisce i farmaci dopo l'inalazione. Il peptide antimicrobico è rimasto nei polmoni per un periodo prolungato, mantenendo un livello sufficientemente alto da uccidere i batteri per fino a dodici ore, mentre la teofillina è stata assorbita rapidamente nel sangue per fornire un sollievo immediato per la respirazione. Fondamentalmente, il peptide non ha causato danni ai globuli rossi e l'esposizione ripetuta alla polvere in studi sugli animali non ha portato a infiammazioni o cicatrizzazioni del tessuto polmonare.

Lo studio conclude che questa polvere ottenuta tramite co-spray-drying rappresenta una nuova e promettente strategia per la gestione delle gravi infezioni respiratorie. Combinando un potente antibiotico capace di rompere i biofilm con un broncodilatatore antinfiammatorio in una singola polvere stabile e capace di raggiungere le zone profonde, i ricercatori hanno creato uno strumento che affronta la complessità della malattia polmonare cronica. Sebbene siano necessari ulteriori test in animali infetti e, infine, negli esseri umani per confermare questi risultati, il lavoro fornisce una solida base per un trattamento che potrebbe aiutare i pazienti a respirare meglio, eliminando al contempo infezioni che hanno a lungo resistito alle cure standard.