Development and Optimization of a Co-Spray-Dried Dry Powder Inhaler Co-Delivering the AntimicrobialPeptide KAMP-18 and Theophylline for Multifunctional Management of Bacterial Pulmonary Infections: Formulation Design, Physicochemical Characterization, Aerosol Performance, Molecular Modeling, Pharmacological Evaluation, and Preclinical Assessment

Elk jaar worstelen miljoenen mensen wereldwijd met ernstige longinfecties veroorzaakt door bacteriën die hebben geleerd resistent te worden tegen standaard antibiotica. Deze infecties zijn bijzonder gevaarlijk voor mensen met chronische ademhalingsaandoeningen, waarbij de luchtwegen ontstoken en vernauwd raken, waardoor bacteriën gevangen raken in dik slijm en harde, beschermende gemeenschappen genaamd biofilms kunnen vormen. Het behandelen van deze gevallen vereist een tweeledige aanpak: het doden van de bacteriën en het openen van de luchtwegen zodat de medicatie de doelwitten kan bereiken. Echter, het direct toedienen van krachtige nieuwe medicijnen aan de diepe longen zonder dat ze afbreken of schade veroorzaken, is een moeilijke technische uitdaging gebleven.

In deze context hebben onderzoekers aan de Universiteit van Caïro een nieuw type droog poederinhalator ontwikkeld die ontworpen is om beide problemen tegelijk aan te pakken. Het apparaat levert een combinatie van twee verschillende stoffen: een gespecialiseerd peptide, wat een kleine keten van aminozuren is die fungeert als een natuurlijk antibioticum, en een bekend medicijn genaamd theofylline, dat de spieren rond de luchtwegen ontspant en ontstekingen kalmeert. Door gebruik te maken van een proces waarbij een vloeibaar mengsel in hete lucht wordt gespoten om minuscule, droge deeltjes te creëren, heeft het team een poeder gemaakt dat diep in de longen kan reizen, daar langer kan blijven en effectief kan werken tegen hardnekkige bacteriële infecties.

De reis begon met het ontwerp van het poeder zelf. De onderzoekers moesten ervoor zorgen dat de deeltjes klein genoeg waren om de keel te passeren en zich in de diepste delen van de longen te nestelen, maar groot genoeg om niet onmiddellijk uitgeademd te worden. Ze gebruikten een computergestuurde experimentele methode om verschillende temperaturen en stroomsnelheden te testen, en vonden uiteindelijk het perfecte recept. Het resulterende poeder bestaat uit microscopische sferen met een hobbelig, gerimpeld oppervlak. Deze textuur is niet toevallig; het werd ontworpen door een specifiek aminozuur toe te voegen dat naar het oppervlak van de drogende druppels rijst, waardoor een ruwe buitenkant ontstaat die voorkomt dat de deeltjes aan elkaar plakken. Deze ruwheid zorgt ervoor dat het poeder soepel uit de inhalator stroomt en gemakkelijk verspreidt wanneer de patiënt inademt.

Zodra het poeder was gemaakt, onderwierp het team het aan een reeks strenge tests om te zien of de hitte en druk van het fabricageproces de delicate ingrediënten hadden beschadigd. Ze ontdekten dat het antimicrobiële peptide intact en volledig actief bleef, met behoud van zijn vermogen om bacteriële cellen te herkennen en aan te vallen. Ook de theofylline overleefde het proces zonder haar vermogen om de luchtwegspieren te ontspannen te verliezen. Wanneer het in een laboratoriumsetting werd getest die de menselijke ademhaling nabootst, presteerde het poeder uitzonderlijk goed. Meer dan 90 procent van de medicatie werd uit de inhalator vrijgegeven, en bijna 80 procent van die dosis bestond uit deeltjes die klein genoeg waren om het diepe longweefsel te bereiken waar infecties vaak schuilen.

De effectiviteit van de behandeling werd vervolgens gemeten tegen enkele van de moeilijkst te behandelen bacteriën, waaronder stammen van Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae en methicilline-resistente Staphylococcus aureus. De resultaten lieten zien dat het poeder deze bacteriën net zo effectief doodde als het ruwe peptide op zichzelf. Misschien nog indrukwekkender nog was dat de formulering in staat was om volwassen bacteriële biofilms af te breken, waarbij de totale bacteriële massa in sommige gevallen met bijna 90 procent werd verminderd. Dit is een belangrijke bevinding, omdat biofilms vaak fungeren als schilden die bacteriën beschermen tegen conventionele antibiotica en infecties jarenlang in stand houden.

Naast het doden van bacteriën demonstreerde de behandeling een krachtig vermogen om het ontstoken longweefsel te verzachten. In laboratoriumstudies met longcellen werkte de combinatie van de twee medicijnen samen om de activiteit van een specifiek enzym te herstellen dat helpt de ontstekingsreactie van het lichaam uit te schakelen. Dit leidde tot een scherpe afname van de chemicaliën die zwelling en schade in de longen veroorzaken. De onderzoekers observeerden ook een synergetisch effect op de luchtwegen: wanneer de twee medicijnen samen in het poeder werden toegediend, ontspanden ze de spieren van de luchtwegen veel effectiever dan elk van de medicijnen alleen zou kunnen, wat suggereert dat de combinatie een groter therapeutisch voordeel biedt dan de som der delen.

Veiligheid was een primaire zorg tijdens de ontwikkeling. De onderzoekers testten het poeder op menselijke longcellen en vonden dat het goed werd verdragen, zonder significante schade te veroorzaken, zelfs bij hoge concentraties. Ze controleerden ook hoe het lichaam de medicijnen na inhalatie verwerkt. Het antimicrobiële peptide bleef gedurende een langere periode in de longen, waardoor een niveau hoog genoeg werd gehouden om bacteriën tot twaalf uur lang te doden, terwijl de theofylline snel in de bloedbaan werd opgenomen om onmiddellijke verlichting bij de ademhaling te bieden. Cruciaal was dat het peptide geen schade toebracht aan rode bloedcellen, en herhaalde blootstelling aan het poeder in dierstudies leidde niet tot ontsteking of littekenvorming in het longweefsel.

De studie concludeert dat dit co-spray-dried poeder een veelbelovende nieuwe strategie vertegenwoordigt voor het beheer van ernstige respiratoire infecties. Door een krachtig, biofilm-afbrekend antibioticum te combineren met een anti-inflammatoir bronchodilatator in één enkel, stabiel en diep reikend poeder, hebben de onderzoekers een instrument gecreëerd dat de complexiteit van chronische longziekten aanpakt. Hoewel verdere testen in geïnfecteerde dieren en uiteindelijk in mensen nodig zijn om deze resultaten te bevestigen, biedt het werk een sterke basis voor een behandeling die patiënten kan helpen gemakkelijker te ademen terwijl infecties worden opgeruimd die al lang weerstand hebben geboden aan de standaard zorg.