Single-cell transcriptomic prioritization of SQLE and functional validation of SQLE inhibition in colorectal cancer cells
تحدد هذه الدراسة جين SQLE كجين مرشح رئيسي ضمن برامج استقلاب الدهون/الكوليسترول المثبطة المرتبطة بالتغيرات في حالة الخلايا الظهارية الناتجة عن العلاج في سرطان القولون والمستقيم، مما يثبت أن تثبيطه عبر عقار تيربينافين يثبط حيوية الخلايا الورمية وتكاثرها.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
سرطان القولون والمستقيم هو مرض تنمو فيه الخلايا في بطانة الأمعاء الغليظة بشكل خارج عن السيطرة. وعندما يعالج الأطباء هذا السرطان، فإنهم غالباً ما يستخدمون أدوية قوية لقتل الورم، لكن الاستجابة تتباين بشكل هائل؛ فبعض الأورام تتقلص بشكل كبير بينما لا يتغير بعضها الآخر إلا قليلاً. ولفهم السبب، بدأ العلماء ينظرون إلى الأورام ليس فقط ككتلة واحدة، بل كمدينة صاخبة مكونة من أنواع عديدة من الخلايا. داخل هذه المدينة، توجد خلايا سرطانية، وخلايا مناعية، وخلايا هيكلية، وكلها تتواصل مع بعضها البعض. وقد كان التحدي الرئيسي في دراسة هذه الأورام هو أن الطرق التقليدية تخلط كل هذه الخلايا معاً، مما يؤدي إلى طمس التغييرات المحددة التي تحدث داخل الخلايا السرطانية نفسها. ومؤخراً، سمحت تقنية جديدة للباحثين بالنظر إلى الخلايا الفردية واحدة تلو الأخرى، مما كشف عن كيفية تغير تعليماتها الداخلية عندما تواجه ضغط العلاج. وتتعلق إحدى التعليمات الأكثر أهمية داخل الخلية بكيفية إدارة طاقتها ومكوناتها البنائية، وتحديداً كيفية صنع الدهون والكوليسترول. هذه الجزيئات ضرورية لنمو الخلية وانقسامها وبناء أغشية جديدة. وإذا أُجبرت الخلية السرطانية على إبطاء نموها بسبب العلاج، فقد تقوم أيضاً بإغلاق المصانع التي تنتج هذه الدهون. إن فهم هذا الارتباط قد يكشف عن طرق جديدة لمنع السرطان من البقاء أو إعادة النمو.
لقد وضع فريق من الباحثين نصب أعينهم استكشاف هذا السؤال تحديداً: كيف تتغير التعليمات داخل خلايا سرطان القولون والمستقيم بعد علاجها، وهل يتضمن ذلك الطريقة التي تتعامل بها الخلايا مع الدهون والكوليسترول؟ بدأوا بفحص مجموعتين كبيرتين من البيانات لمرضى تلقوا علاجاً لسرطان القولون والمستقيم. وباستخدام طريقة تقرأ النشاط الجيني لآلاف الخلايا الفردية، قارنوا الخلايا السرطانية قبل العلاج بالخلايا نفسها بعد العلاج. ووجدوا أن العلاج لم يكتفِ بقتل بعض الخلايا فحسب، بل أعاد تشكيل حالة الخلايا السرقية الناجية بشكل جوهري. لقد غيرت الخلايا المتبقية بعد العلاج برامجها الداخلية؛ وبشكل محدد، لاحظ الباحثون نمطاً ثابتاً حيث انخفضت الجينات المسؤولة عن صنع الكوليسترول والدهون الأخرى بشكل ملحوظ. وكأن الخلايا السرطانية الناجية قد قررت توفير الطاقة والتوقف عن بناء هياكل جديدة، على الأرجه كوسيلة لتحمل إجهاد العلاج الكيميائي.
ولتحديد أي الجينات كانت الأكثر أهمية في هذا التوقف الخاص بصنع الدهون، بحث الباحثون عن الجينات التي بدا أنها تنخفض في كلتا مجموعتي المرضى. ووجدوا مجموعة صغيرة مكونة من خمسة جينات كانت أقل نشاطاً باستمرار بعد العلاج. تعمل هذه الجينات مثل فريق من العمال في مصنع، حيث يكون كل منهم مسؤولاً عن خطوة مختلفة في عملية بناء الكوليسترول. ومن بين هذه الجينات الخمسة، برز جين واحد كمرشح قوي بشكل خاص لمزيد من الدراسة. هذا الجين، المعروف باسم SQLE، يوفر التعليمات لإنزيم يعمل كحارس بوابة حاسم في مسار صنع الككوليسترول. وتحقق الباحثون من هذه النتيجة مقابل قواعد بيانات أخرى كبيرة لمعلومات المرضى. واكتشفوا أنه في الأورام التي استجابت جيداً للعلاج الكيميائي، كان جين SQLE هذا أكثر نشاطاً مما هو عليه في الأورام التي لم تستجب. علاوة على ذلك، عندما نظروا في الأورام من المرضى الذين توفوا، كانت تلك التي تحتوي على مستويات أعلى من هذا الجين تميل إلى امتلاك توقعات طبية أسوأ. وهذا يشير إلى أنه بينما قد يتم خفض هذا الجين بواسطة العلاج كوسيلة للبقاء، فإن وجود مستويات عالية منه في الأصل يرتبط بمرض أكثر عدوانية.
ولاختبار ما إذا كان إيقاف هذا الجين يمكن أن يؤذي الخلايا السرطانية بالفعل، انتقل الباحثون من التحليل الحاسوبي إلى المختبر. قاموا بتنمية خلايا سرطان القولون والمستقيم البشرية في طبق وعالجوها بدواء يسمى "تيربينافين" (terbinafine). هذا الدواء معروف بالفعل بقدرته على منع نشاط إنزيم SQLE. وكانت النتائج واضحة: عندما أضاف الباحثون الدواء، بدأت الخلايا السرطانية تعاني؛ فقد نمت ببطء أكبر، وكان عدد أقل منها يقوم بنسخ حمضها النووي بنشاط، وهي علامة على أنها توقفت عن الانقسام. وفي اختبار يقيس قدرة خلية واحدة على النمو لتصبح مستعمرة كبيرة بمرور الوقت، شكلت الخلايا المعالجة مستعمرات أقل بكثير من الخلايا غير المعالجة. لقد جرد الدواء الخلايا أساساً من قدرتها على مواكبة النمو السريع الذي يميز السرطان.
تخلص الدراسة إلى أن الطريقة التي تتعامل بها خلايا سرطان القولون والمستقيم مع الكوليسترول هي جزء رئيسي من كيفية تفاعلها مع العلاج. فعندما تواجه هذه الخلايا ضغط العلاج الكيميائي، فإنها تميل إلى تقليل آلات صنع الدهون، ويعد جين SQLE لاعباً مركزياً في هذه العملية. وبينما وجد الباحثون أن منع هذا الجين باستخدام دواء يمكن أن يبطئ نمو الخلايا السرطانية في الطبق، إلا أنهم يلاحظون بحذر أن هذه خطوة أولية. لقد أظهرت التجارب اتجاهاً واضحاً وإمكانية بيولوجية، لكنها لم تثبت بعد أن هذا النهج سيعمل كعلاج للناس. وتشير النتائج إلى أن استهداف مسار صنع الكوليسترول يمكن أن يكون استراتيجية واعدة، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من العمل لفهم كيفية دفع هذا الجين للمرض بالضبط وما إذا كان منعُه سيساعد المرضى بأمان على المدى الطويل. وتسلط هذه الأبحاث الضوء على أنه من خلال النظر في التحولات الأيضية المحددة داخل الخلايا السرطانية الفردية، يمكن للعلماء الكشف عن نقاط ضعف جديدة يمكن استغلالها لتحسين نتائج العلاج.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.