Single-cell transcriptomic prioritization of SQLE and functional validation of SQLE inhibition in colorectal cancer cells

कोलोरेक्टल कैंसर एक ऐसी बीमारी है जहाँ बड़ी आंत की परत की कोशिकाएं अनियंत्रित रूप से बढ़ने लगती हैं। जब डॉक्टर इस कैंसर का इलाज करते हैं, तो वे अक्सर ट्यूमर को मारने के लिए शक्तिशाली दवाओं का उपयोग करते हैं, लेकिन इसकी प्रतिक्रिया बहुत भिन्न होती है; कुछ ट्यूमर नाटकीय रूप से सिकुड़ जाते हैं जबकि अन्य में शायद ही कोई बदलाव आता है। यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों होता है, वैज्ञानिकों ने ट्यूमर को केवल एक एकल द्रव्यमान के रूप में नहीं, बल्कि कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं से बने एक हलचल भरे शहर के रूप में देखना शुरू कर दिया है। इस शहर के भीतर कैंसर कोशिकाएं, प्रतिरक्षा कोशिकाएं और संरचनात्मक कोशिकाएं हैं, जो एक-दूसरे से संवाद करती हैं। इन ट्यूमर का अध्ययन करने में एक प्रमुख चुनौती यह रही है कि पारंपरिक तरीके इन सभी कोशिकाओं को आपस में मिला देते हैं, जिससे कैंसर कोशिकाओं के भीतर होने वाले विशिष्ट परिवर्तनों का स्पष्ट पता नहीं चल पाता। हाल ही में, एक नई तकनीक ने शोधकर्ताओं को एक-एक करके व्यक्तिगत कोशिकाओं को देखने की अनुमति दी है, जिससे यह पता चला है कि उपचार के दबाव का सामना करते समय उनकी आंतरिक निर्देशिकाएं कैसे बदल जाती हैं। एक कोशिका के भीतर सबसे महत्वपूर्ण निर्देशों में से एक यह है कि वह अपनी ऊर्जा और निर्माण खंडों (building blocks) का प्रबंधन कैसे करती है, विशेष रूप से यह कि वह वसा और कोलेस्ट्रॉल कैसे बनाती है। ये अणु कोशिका के बढ़ने, विभाजित होने और नई झिल्लियाँ बनाने के लिए आवश्यक हैं। यदि उपचार के कारण एक कैंसर कोशिका को अपनी वृद्धि धीमी करने के लिए मजबूर किया जाता है, तो वह वसा बनाने वाली फैक्ट्रियों को भी बंद कर सकती है। इस संबंध को समझना यह प्रकट कर सकता है कि कैंसर को जीवित रहने या पुनर्गठित होने से रोकने के लिए नए तरीके क्या हो सकते हैं।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने इसी सटीक प्रश्न की खोज करने के लिए काम शुरू किया: कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं के भीतर के निर्देश उपचार के बाद कैसे बदलते हैं, और क्या इसमें कोशिकाओं द्वारा वसा और कोलेस्ट्रॉल को संभालने का तरीका शामिल है? उन्होंने दो बड़े डेटा संग्रहों की जांच करके शुरुआत की जो उन रोगियों के थे जिन्होंने कोलोरेक्टल कैंसर के लिए उपचार प्राप्त किया था। हजारों व्यक्तिगत कोशिकाओं की आनुवंशिक गतिविधि को पढ़ने वाली एक विधि का उपयोग करते हुए, उन्होंने उपचार से पहले की कैंसर कोशिकाओं की तुलना उपचार के बाद की उन्हीं कोशिकाओं से की। उन्होंने पाया कि उपचार ने केवल कुछ कोशिकाओं को ही नहीं मारा, बल्कि जीवित बची हुई कैंसर कोशिकाओं की स्थिति को मौलिक रूप से बदल दिया। उपचार के बाद बची हुई कोशिकाओं ने अपने आंतरिक कार्यक्रमों को बदल लिया था। विशेष रूप से, शोधकर्ताओं ने एक निरंतर पैटर्न देखा जहाँ कोलेस्ट्रॉल और अन्य वसा बनाने के लिए जिम्मेदार जीन काफी कम हो गए थे। यह ऐसा था मानो जीवित बची हुई कैंसर कोशिकाओं ने ऊर्जा बचाने और नए ढांचे बनाना बंद करने का निर्णय लिया हो, जो संभवतः कीमोथेरेपी के तनाव को सहने का एक तरीका है।

यह पता लगाने के लिए कि इस वसा-निर्माण शटडाउन (shutdown) में कौन से विशिष्ट जीन सबसे महत्वपूर्ण थे, शोधकर्ताओं ने उन जीनों की तलाश की जो दोनों रोगी समूहों में कम सक्रिय दिखाई दिए। उन्हें पाँच जीनों का एक छोटा समूह मिला जो उपचार के बाद लगातार कम सक्रिय थे। ये जीन एक फैक्ट्री में श्रमिकों की एक टीम की तरह कार्य करते हैं, जिनमें से प्रत्येक कोलेस्ट्रॉल बनाने की प्रक्रिया के एक अलग चरण के लिए जिम्मेदार है। इन पांचों में से, एक जीन विशेष रूप से आगे के अध्ययन के लिए एक मजबूत उम्मीदवार के रूप में उभरा। यह जीन, जिसे SQLE के रूप में जाना जाता है, एक ऐसे एंजाइम के लिए निर्देश प्रदान करता है जो कोलेस्ट्रॉल बनाने के मार्ग में एक महत्वपूर्ण द्वारपाल (gatekeeper) के रूप में कार्य करता है। शोधकर्ताओं ने इस निष्कर्ष की जांच रोगी की जानकारी के अन्य बड़े डेटाबेस के विरुद्ध की। उन्होंने पाया कि जिन ट्यूमर में कीमोथेरेपी के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया देखी गई, उनमें यह SQLE जीन उन ट्यूमर की तुलना में वास्तव में अधिक सक्रिय था जिनमें प्रतिक्रिया नहीं मिली थी। इसके अलावा, जब उन्होंने उन रोगियों के ट्यूमर को देखा जिनकी मृत्यु हो चुकी थी, तो उच्च स्तर वाले ट्यूमर में बीमारी का परिणाम अधिक खराब रहा। इससे यह संकेत मिला कि हालांकि इस जीन को अस्तित्व बचाने की रणनीति के रूप में उपचार द्वारा कम किया जा सकता है, लेकिन शुरुआत में ही इसके उच्च स्तर का होना अधिक आक्रामक बीमारी से जुड़ा हुआ है।

यह परीक्षण करने के लिए कि क्या इस जीन को रोकना वास्तव में कैंसर कोशिकाओं को नुकसान पहुँचा सकता है, शोधकर्ता कंप्यूटर विश्लेषण से प्रयोगशाला सेटिंग में चले गए। उन्होंने एक डिश में मानव कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाएं उगाईं और उन्हें टेरबिनाफिन (terbinefine) नामक दवा से उपचारित किया। यह दवा पहले से ही SQLE एंजाइम की गतिविधि को रोकने के लिए जानी जाती है। परिणाम स्पष्ट थे: जब शोधकर्ताओं ने दवा डाली, तो कैंसर कोशिकाएं संघर्ष करने लगीं। वे धीरे-धीरे बढ़ने लगीं, और उनमें से बहुत कम कोशिकाएं सक्रिय रूप से अपने डीएनए की नकल कर रही थीं, जो इस बात का संकेत है कि उन्होंने विभाजित होना बंद कर दिया है। एक परीक्षण में, जिसने एक एकल कोशिका की समय के साथ एक बड़ी कॉलोनी बनाने की क्षमता को मापा, उपचारित कोशिकाओं ने अनुपचारित कोशिकाओं की तुलना में बहुत कम कॉलोनियां बनाईं। दवा ने अनिवार्य रूप रूप से कोशिकाओं को उस तीव्र विकास को बनाए रखने की क्षमता से वंचित कर दिया जो कैंसर को परिभाषित करता है।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाएं कोलेस्ट्रॉल को कैसे संभालती है, यह उपचार के प्रति उनकी प्रतिक्रिया का एक प्रमुख हिस्सा है। जब ये कोशिकाएं कीमोथेरेपी के दबाव का सामना करती हैं, तो वे अपनी वसा बनाने वाली मशीनरी को कम करने लगती हैं, और SQLE जीन इस प्रक्रिया में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। हालांकि शोधकर्ताओं ने पाया कि इस जीन को रोकने से लैब में कैंसर कोशिका के विकास को धीमा किया जा सकता है, लेकिन वे सावधानी बरतते हुए यह भी कहते हैं कि यह एक प्रारंभिक चरण है। प्रयोगों ने एक स्पष्ट रुझान और एक जैविक संभावना दिखाई, लेकिन उन्होंने अभी तक यह सिद्ध नहीं किया है कि यह दृष्टिकोण मनुष्यों में इलाज के रूप में काम करेगा। निष्कर्ष बताते हैं कि कोलेस्ट्रॉल बनाने वाले मार्ग को लक्षित करना एक आशाजनक रणनीति हो सकती है, लेकिन यह समझने के लिए कि यह जीन वास्तव में बीमारी को कैसे संचालित करता है और क्या इसे रोकना लंबे समय में रोगियों की सुरक्षित रूप से मदद कर सकता है, और अधिक काम करने की आवश्यकता है। यह शोध इस बात पर प्रकाश डालता है कि व्यक्तिगत कैंसर कोशिकाओं के भीतर विशिष्ट चयापचय परिवर्तनों (metabolic shifts) को देखकर, वैज्ञानिक ऐसी नई कमजोरियों को उजागर कर सकते हैं जिनका उपयोग उपचार के परिणामों को बेहतर बनाने के लिए किया जा सकता है।