Single-cell transcriptomic prioritization of SQLE and functional validation of SQLE inhibition in colorectal cancer cells
本研究确定了 SQLE 是与治疗诱导的结直肠癌上皮细胞状态变化相关的下调脂质/胆固醇代谢程序中的关键候选基因，并证明通过特比萘非对其进行抑制可抑制肿瘤细胞的活力与增殖。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
结直肠癌是一种大肠内细胞过度生长的疾病。在医生治疗这种癌症时，他们经常使用强效药物来杀死肿瘤，但反应差异巨大：有些肿瘤显著缩小，而有些则几乎没有变化。为了理解其中的原因，科学家们开始不再仅仅将肿瘤视为一个单一的肿块，而是将其视为一个由许多不同类型细胞组成的繁忙城市。在这个城市里，有癌细胞、免疫细胞和结构细胞，它们彼此进行着交流。研究这些肿瘤的一个主要挑战在于，传统方法会将所有这些细胞混合在一起，从而模糊了癌细胞内部发生的具体变化。最近，一种新技术允许研究人员逐一观察单个细胞，揭示了在面对治疗压力时，它们的内部指令是如何发生变化的。细胞内部最关键的指令之一涉及它如何管理其能量和建筑模块，特别是它如何制造脂肪和胆固醇。这些分子对于细胞的生长、分裂和构建新膜至关重要。如果癌细胞因为治疗而被迫减缓生长速度，它可能会关闭生产这些脂肪的工厂。了解这种联系可以揭示阻止癌症生存或复发的全新方法。
一支研究小组致力于探索这个确切的问题：结直肠癌细胞在接受治疗后，其内部指令是如何变化的，这是否涉及细胞处理脂肪和胆固醇的方式？他们首先检查了两组来自接受过结直肠癌治疗患者的大型数据集。通过一种能够读取数千个单个细胞遗传活动的方法，他们比较了治疗前后的癌细胞。他们发现，治疗不仅仅是杀死了部分细胞，还从根本上重塑了存活下来的癌细胞的状态。留在原地的细胞改变了它们的内部程序。具体而言，研究人员注意到一个一致的模式，即负责制造胆固醇和其他脂肪的基因活性显著降低。这就像是存活下来的癌细胞决定节省能量并停止构建新结构，这很可能是为了抵御化疗带来的压力。
为了找出哪些特定基因在这次脂肪制造的停滞中最为重要，研究人员寻找了在两组患者数据中都表现出活跃度下降的基因。他们发现了一小组五个基因，这些基因在治疗后持续表现得不那么活跃。这些基因就像工厂中的一组工人，每个工人负责构建胆固醇过程中的不同步骤。在这五个基因中，有一个基因脱颖而出，成为了进一步研究的特别有力候选者。这个被称为 SQLE 的基因，为一种作为胆固醇合成路径中关键守门人的酶提供了指令。研究人员通过其他大型患者信息数据库核实了这一发现。他们发现，在对化疗反应良好的肿瘤中，该 SQLE 基因的活性实际上比在反应不佳的肿瘤中更高。此外，当他们观察患者去世后的肿瘤时，发现那些具有较高水平该基因的患者，预后往往较差。这表明，虽然该基因可能会作为一种生存策略被治疗手段调低，但最初拥有高水平的该基因与更具侵略性的疾病有关。
为了测试阻止这个基因是否真的能伤害癌细胞，研究人员从计算机分析转向了实验室环境。他们在培养皿中培养了人类结直肠癌细胞，并使用了一种名为特比萘芬（terbinafine）的药物进行处理。这种药物已知可以阻断 SQLE 酶的活性。结果非常明确：当研究人员加入药物时，癌细胞开始陷入困境。它们的生长变得更加缓慢，且只有更少的细胞在积极复制其 DNA，这标志着它们已经停止了分裂。在一项测量单个细胞随时间生长成大型菌落能力的测试中，经过处理的细胞形成的菌落远少于未经处理的细胞。该药物本质上是剥夺了细胞维持定义癌症的快速增长所需的营养。
该研究得出结论，结直肠癌细胞处理胆固醇的方式是它们对治疗做出反应的关键部分。当这些细胞面临化疗压力时，它们倾向于缩减其制造脂肪的机制，而 SQLE 基因是这一过程中的核心参与者。虽然研究人员发现，在培养皿中阻断该基因可以减缓癌细胞的生长，但他们谨慎地指出，这仍然是一个初步阶段。实验展示了一个清晰的趋势和一个生物学上的可能性，但尚未证明这种方法在人体内能作为一种疗法奏效。研究结果表明，针对胆固醇合成路径可能是一种极具前景的策略，但仍需更多工作来准确理解该基因如何驱动疾病，以及阻断它是否能在长期内安全地帮助患者。这项研究强调，通过观察单个癌细胞内部的具体代谢转变，科学家可以发现可能被利用来改善治疗效果的新型弱点。
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