Single-cell transcriptomic prioritization of SQLE and functional validation of SQLE inhibition in colorectal cancer cells
Questo studio identifica SQLE come un gene candidato chiave all'interno dei programmi metabolici di lipidi/colesterolo sottoregolati associati ai cambiamenti dello stato cellulare epiteliale indotti dal trattamento nel carcinoma colorettale, dimostrando che la sua inibizione tramite terbinafina sopprime la vitalità e la proliferazione delle cellule tumorali.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Il tumore del colon-retto è una malattia in cui le cellule del rivestimento dell'intestino crasso crescono in modo incontrollato. Quando i medici trattano questo cancro, utilizzano spesso farmaci potenti per uccidere il tumore, ma la risposta varia enormemente: alcuni tumori si rimpiccioliscono drasticamente, mentre altri cambiano appena. Per capire il perché, gli scienziati hanno iniziato a guardare ai tumori non solo come una singola massa, ma come una città frenetica composta da molti tipi diversi di cellule. All'interno di questa città ci sono cellule cancerose, cellule immunitarie e cellule strutturali, tutte in costante comunicazione tra loro. Una delle grandi sfide nello studio di questi tumori è stata che i metodi tradizionali mescolano tutte queste cellule insieme, sfocando i cambiamenti specifici che avvengono all'interno delle cellule cancerose stesse. Recentemente, una nuova tecnologia ha permesso ai ricercatori di osservare le singole cellule una per una, rivelando come le loro istruzioni interne cambino quando affrontano la pressione del trattamento. Una delle istruzioni più critiche all'interno di una cellula riguarda il modo in cui gestisce l'energia e i mattoni fondamentali, specificamente come produce grassi e colesterolo. Queste molecole sono essenziali affinché la cellula possa crescere, dividersi e costruire nuove membrane. Se una cellula cancerosa è costretta a rallentare la sua crescita a causa del trattamento, potrebbe anche spegnere le fabbriche che producono questi grassi. Comprendere questa connessione potrebbe rivelare nuovi modi per impedire al cancro di sopravvivere o ricrescere.
Un team di ricercatori si è posto esattamente questa domanda: come cambiano le istruzioni all'interno delle cellule del tumore del colon-retto dopo essere state trattate, e questo coinvolge il modo in cui le cellule gestiscono grassi e colesterolo? Hanno iniziato esaminando due grandi collezioni di dati provenienti da pazienti che avevano ricevuto un trattamento per il tumore del colon-retto. Utilizzando un metodo che legge l'attività genetica di migliaia di singole cellule, hanno confrontato le cellule cancerose prima del trattamento con le stesse cellule dopo il trattamento. Hanno scoperto che il trattamento non si è limitato a uccidere alcune cellule, ma ha rimodellato fondamentalmente lo stato delle cellule cancerose sopravvissute. Le cellule rimaste dopo il trattamento avevano cambiato i propri programmi interni. Nello specifico, i ricercatori hanno notato un modello coerente in cui i geni responsabili della produzione di colesterolo e di altri grassi erano stati significativamente ridotti. Era come se le cellule cancerose sopravvissute avessero deciso di conservare l'energia e smettere di costruire nuove strutture, probabilmente come modo per resistere allo stress della chemioterapia.
Per capire quali geni specifici fossero i più importanti in questo spegnimento della produzione di grassi, i ricercatori hanno cercato i geni che sembravano essere diminuiti in entrambi i gruppi di pazienti. Hanno trovato un piccolo gruppo di cinque geni che erano costantemente meno attivi dopo il trattamento. Questi geni agiscono come una squadra di operai in una fabbrica, ognuno responsabile di una fase diversa del processo di costruzione del colesterolo. Tra questi cinque, un gene si è distinto come un candidato particolarmente forte per ulteriori studi. Questo gene, noto come SQLE, fornisce le istruzioni per un enzima che agisce come un guardiano cruciale nella via di sintesi del colesterolo. I ricercatori hanno verificato questo dato confrontandolo con altri grandi database di informazioni sui pazienti. Hanno scoperto che nei tumori che rispondevano bene alla chemioterapia, questo gene SQLE era in realtà più attivo rispetto ai tumoli che non rispondevano. Inoltre, guardando ai tumori di pazienti deceduti, quelli con livelli più alti di questo gene tendevano ad avere una prognosi peggiore. Ciò suggeriva che, sebbene il gene possa essere ridotto dal trattamento come tattica di sopravvivenza, avere livelli elevati di esso fin dall'inizio è collegato a una malattia più aggressiva.
Per testare se bloccare questo gene potesse effettivamente danneggiare le cellule cancerose, i ricercatori sono passati dall'analisi al computer all'ambiente di laboratorio. Hanno fatto crescere cellule di tumore del colon-retto umano in una piastra e le hanno trattate con un farmaco chiamato terbinafina. Questo farmaco è già noto per bloccare l'attività dell'enzima SQLE. I risultati sono stati chiari: quando i ricercatori hanno aggiunto il farmaco, le cellule cancerose hanno iniziato a soffrire. Crescevano più lentamente e meno cellule stavano attivamente copiando il proprio DNA, il che è un segno che avevano smesso di dividersi. In un test che misurava la capacità di una singola cellula di crescere in una grande colonia nel tempo, le cellule trattate formavano molte meno colonie rispetto a quelle non trattate. Il farmaco ha essenzialmente affamato le cellule della loro capacità di mantenere la rapida crescita che definisce il cancro.
Lo studio conclude che il modo in cui le cellule del tumore del colon-retto gestiscono il colesterolo è una parte fondamentale di come reagiscono al trattamento. Quando queste cellule affrontano la pressione della chemioterapia, tendono a ridurre i loro macchinari di produzione di grassi, e il gene SQLE è un protagonista centrale in questo processo. Sebbene i ricercatori abbiano scoperto che il blocco di questo gene con un farmaco può rallentare la crescita delle cellule cancerose in una piastra, essi sottolineano con cautela che questo è un passaggio preliminare. Gli esperimenti hanno mostrato una tendenza chiara e una possibilità biologica, ma non hanno ancora dimostrato che questo approccio funzionerebbe come cura nelle persone. Le scoperte suggeriscono che colpire la via di sintesi del colesterolo potrebbe essere una strategia promettente, ma è necessario ulteriore lavoro per capire esattamente come questo gene guidi la malattia e se bloccarlo possa aiutare i pazienti in modo sicuro nel lungo periodo. La ricerca evidenzia che guardando ai cambiamenti metabolici specifici all'interno delle singole cellule cancerose, gli scienziati possono scoprire nuove vulnerabilità che potrebbero essere sfruttate per migliorare gli esiti del trattamento.
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