The role of hsa-miR-21-5p, hsa-miR-210-3p, hsa-miR-197-3p, hsa-miR-125a-5p and hsa-miR-206-3p as circulating microRNA signatures in amyotrophic lateral sclerosis

يعتبر التصلب الجانبي الضموري، والذي يُعرف غالباً باسم ALS، مرضاً شرساً يعمل ببطء على تفكيك قدرة الجسم على الحركة. فهو يهاجم الخلايا العصبية الحركية، وهي خلايا عصبية متخصصة تعمل كرسل من الدماغ إلى العضلات. وعندما تموت هذه الخلايا، تضمر العضلات التي تتحكم فيها، مما يؤدي إلى الشلل، وفي نهاية المطاف، عدم القدرة على التنفس. لعقود من الزمن، كافح الأطباء لإيجاد طريقة موثوقة لتشخيص المرض مبكراً أو لتتبع سرعة انتشاره في جسم المريض. وتعتمد الطرق الحالية بشكل كبير على الملاحظة السريرية، والتي يمكن أن تكون بطيئة وغير دقيقة. ولحل هذه المعضلة، وجه العلماء اهتمامهم إلى اللغة الكيميائية الخاصة بالجسم، وبالتحديد البحث عن قطع صغيرة من المادة الوراثية تسمى "الرنا الميكروي" (microRNAs). هذه ليست خيوطاً طويلة من الحمض النووي (DNA) التي تحمل مخططنا الرئيسي، بل هي قطع تنظيمية صغيرة تعمل مثل "أدوات التحكم في مستوى الصوت"، حيث ترفع أو تخفض نشاط الجينات الأخرى. ولأن هذه الجزيئات مستقرة للغاية ويمكن العثؤ عليها تطفو في السائل الذي يحيط بالدماغ وفي الدم، يعتقد الباحثون أنها قد تعمل كإشارة واضحة وقابلة للقياس لما يحدث داخل الجهاز العصبي.

في دراسة حديثة، وضع فريق من الباحثين في جامعة ثيسالي في اليونان هدفاً متمثلاً في معرفة ما إذا كان بإمكانهم العثور على مثل هذه الإشارة لدى مرضى ALS. وركزوا على خمسة أنواع محددة من الرنا الميكروي التي أشارت الأبحاث السابقة إلى احتمال ارتباطها بالبيولوجيا المعقدة للمرض، بما في ذلك عمليات مثل الإجهاد الخلوي، وإصلاح العضلات، والالتهاب. ولاختبار ذلك، جمعوا عينات من 150 شخصاً: 50 مريضاً تم تشخيصهم لتوهم بمرض ALS، و50 شخصاً أصحاء، و50 مريضاً يعانون من حالات عصبية أخرى ولكن ليس ALS. جمع الفريق نوعين من العينات من كل شخص: مصل الدم، والسائل الدماغي النخاعي، وهو السائل الشفاف الذي يحمي الدماغ والحبل الشوكي. واستخدم الفريق تقنية مخبرية عالية الحساسية لقياس كمية كل نوع من أنواع الرنا الميكروي الخمسة في هذه العينات لمعرفة ما إذا كانت المستويات تختلف بين المجموعات المريضة والمجموعات السليمة.

وكشفت النتائج عن "بصمة جزيئية" مميزة لمرض ALS. ففي كل من الدم والسائل النخاعي للمرضى، وُجد ثلاثة أنواع من الرنا الميكروي بكميات أكبر بكثير مما هو موجود في مجموعات الضبط. وتحديداً، كانت مستويات hsa-miR-210-3p وhsa-miR-206-3p وhsa-miR-21-5p مرتفعة بشكل ملحوظ. وفي الوقت نفسه، وُجد نوع واحد من الرنا الميكروي، وهو hsa-miR-125a-5p، بكميات أقل. أما المرشح الآخر، hsa-miR-197-3p، فلم يظهر أي فرق واضح بين المجموعات، ليعمل فعلياً كعنصر تحكم لإظهار أن التغييرات كانت خاصة بالمرض. ووجد الباحثون أن هذه التغييرات لم تكن مجرد ضجيج عشوائي؛ بل كانت متسقة بما يكفي لتمييز مرضى ALS عن الأصحاء بدقة عالية. وفي الواقع، كان أحد أنواع الرنا الميكروي المرتفعة، وهو hsa-miR-210-3p، فعالاً لدرجة أنه كان يؤدي وظيفة تقارب كفاءة الاختبار التشخيصي المثالي.

وبعيداً عن مجرد تحديد المصابين بالمرض، بحثت الدراسة فيما إذا كانت هذه المستويات الكيميائية يمكن أن تخبر الأطباء بمدى خطورة المرض أو سرعة تطوره. حلل الفريق البيانات جنباً إلى جنب مع الدرجات السريرية التي تقيس قدرة المريض على أداء المهام اليومية. واكتشفوا ارتباطاً قوياً بين مستويات hsa-miR-21-5p وشدة المرض؛ فكلما ارتفعت مستويات هذا الرنا الميكروي، انخفضت الدرجات الوظيفية للمرضى، مما يشير إلى مرحلة أكثر تقدماً من المرض. علاوة على ذلك، ارتبطت مستويات hsa-miR-206-3p وhsa-miR-210-3p بمدة إصابة المرضى وبسرعة تدهور حالتهم. فالمرضى الذين يتطور مرضهم بشكل أسرع يميلون إلى امتلاك مستويات أعلى من هذه الجزيئات المحددة. وهذا يشير إلى أن هذه الأنواع من الرنا الميكروي ليست مجرد علامات على وجود المرض، بل تعكس أيضاً شدته ووتيرته.

ولفهم ما تعنيه هذه التغييرات فعلياً بالنسبة للجسم، استخدم الباحثون نماذج حاسوبية للتنبؤ بالجينات التي من المرجح أن تتحكم فيها هذه الأنواع من الرنا الميكروي. ثم قاموا بتحليل المسارات البيولوجية المرتبطة بتلك الجينات. وأشار التحليل إلى بعض الموضوعات الرئيسية: كانت الخلايا تحت إجهاد كبير، وكانت قدرتها على إصلاح الحمض النووي التالف تواجه تحدياً، وكان هناك إشارة قوية لتنشيط الجهاز المناعي. كما سلطت البيانات الضوء على مشكلات في السلامة الهيكلية للألياف العصبية وإعادة تشكيل الأنسجة العضلية. ويرسم هذا صورة لجسم في حالة أزمة مزمنة، حيث يكافح الجهاز العصبي للتعامل مع الضرر بينما يعمل الجهاز المناعي وآليات إصلاح العضلات بأقصى طاقتها. ولم تجد الدراسة رابطاً بين مستويات الرنا الميكروي المحددة هذه ونوع مرض ALS الذي يعاني منه المريض، مثل ما إذا كان قد بدأ في الأطراف أو الوجه، كما لم يجدوا فرقاً بين المتقدمين بسرعة والبطء في تطور المرض بناءً على تقسيم بسيط للمجموعة، مما يشير إلى أن العلاقة تتعلق بالمقياس المستمر للمرض بدلاً من الفئات المتميزة.

وبينما تبدو النتائج واعدة، يحرص الباحثون على ملاحظة أن هذه كانت مجرد لقطة زمنية واحدة، أُخذت عندما تم تشخيص المرضى لأول مرة. ولا يمكنهم بعد التأكد مما إذا كانت مستويات الرنا الميكروي هذه هي التي تسبب المرض أم أنها مجرد رد فعل له. كما اعتمدت الدراسة على مجموعة محددة من خمسة جزيئات، مما يعني أنه قد تكون هناك إشارات مهمة أخرى فاتتنا. ومع ذلك، فإن اتساق النتائج عبر كل من الدم والسائل النخاعي، والارتباط الواضح بمدى سوء حالة المرضى، يقدم اتجاهاً جديداً ومقنعاً. وهذا يشير إلى أن اختباراً بسيطاً للدم أو تحليلاً للسوائل يمكن أن يوفر يوماً ما للأطباء أداة دقيقة لتشخيص ALS في وقت مبكر ومراقبة مساره بدقة أكبر، والانتقال من مرحلة التخمين إلى فهم أوضح لتطور المرض.