The role of hsa-miR-21-5p, hsa-miR-210-3p, hsa-miR-197-3p, hsa-miR-125a-5p and hsa-miR-206-3p as circulating microRNA signatures in amyotrophic lateral sclerosis

La sclerosi laterale amiotrofica, spesso chiamata SLA, è una malattia implacabile che smantella lentamente la capacità del corpo di muoversi. Colpisce i motoneuroni, le cellule nervose specializzate che agiscono come messaggeri del cervello verso i muscoli. Quando queste cellule muoiono, i muscoli che controllano si deperiscono, portando alla paralisi e, infine, all'incapacità di respirare. Per decenni, i medici hanno faticato a trovare un modo affidabile per diagnosticare la malattia precocemente o per monitorare quanto velocemente essa si stia diffondendo nel corpo di un paziente. Gli attuali metodi si affidano pesantemente all'osservazione clinica, che può essere lenta e imprecisa. Per risolvere questo problema, gli scienziati hanno rivolto la loro attenzione al linguaggio chimico del corpo, guardando specificamente a piccoli frammenti di materiale genetico chiamati microRNA. Questi non sono i lunghi filamenti di DNA che contengono il nostro progetto principale, ma piuttosto piccoli pezzi regolatori che agiscono come manopole del volume, aumentando o diminuendo l'attività di altri geni. Poiché queste molecole sono straordinariamente stabili e possono essere trovate fluttuanti nel fluido che circonda il cervello e nel sangue, i ricercatori ritengono che possano servire come un segnale chiaro e misurabile di ciò che sta accadendo all'interno del sistema nervoso.

In uno studio recente, un team di ricercatori dell'Università della Tessalia in Grecia si è posto l'obiettivo di vedere se potessero trovare un tale segnale nei pazienti affetti da SLA. Si sono concentrati su cinque microRNA specifici che ricerche precedenti avevano suggerito essere coinvolti nella complessa biologia della malattia, inclusi processi come lo stress cellulare, la riparazione muscolare e l'infiammazione. Per testare questo, hanno raccolto campioni da 150 persone: 50 pazienti appena diagnosticati con SLA, 50 individui sani e 50 pazienti che presentavano altre condizioni neurologiche ma non la SLA. Il team ha raccolto due tipi di campioni da ogni persona: siero ematico e liquido cerebrospinale, il liquido trasparente che ammortizza il cervello e il midollo spinale. Utilizzando una tecnica di laboratorio altamente sensibile, hanno misurato la quantità di ciascuno dei cinque microRNA in questi campoli per vedere se i livelli differissero tra i gruppi malati e quelli sani.

I risultati hanno rivelato un'impronta molecolare distinta per la SLA. Sia nel sangue che nel liquido spinale dei pazienti, tre dei microRNA sono stati trovati in quantità molto più elevate rispetto ai gruppi di controllo. Nello specifico, i livelli di hsa-miR-210-3p, hsa-miR-206-3p e hsa-miR-21-5p erano significativamente elevati. Allo stesso tempo, un microRNA, hsa-miR-125a-5p, è stato trovato in quantità inferiori. Un altro candidato, hsa-miR-197-3p, non ha mostrato differenze chiare tra i gruppi, agendo efficacemente come controllo per dimostrare che i cambiamenti erano specifici della malattia. I ricercatori hanno scoperto che questi cambiamenti non erano solo rumore casuale; erano abbastanza coerenti da distinguere i pazienti con SLA dalle persone sane con un alto grado di precisione. Infatti, uno dei microRNA elevati, hsa-miR-210-3p, era così efficace nel determinare la differenza da funzionare quasi come un test diagnostico perfetto.

Oltre a identificare semplicemente chi avesse la malattia, lo studio ha esaminato se questi livelli chimici potessero dire ai medici quanto fosse grave l'illness o quanto velocemente stesse progredendo. Il team ha analizzato i dati insieme ai punteggi clinici che misurano la capacità di un paziente di svolgere le attività quotidiane. Hanno scoperto un forte legame tra i livelli di hsa-miR-21-5p e la gravità della malattia. Man mano che i livelli di questo microRNA aumentavano, i punteggi funzionali dei pazienti diminuivano, indicando uno stadio più avanzato della malattia. Inoltre, i livelli di hsa-miR-206-3p e hsa-miR-210-3p erano legati a quanto tempo i pazienti fossero stati malati e alla rapidità con cui la loro condizione stava peggiorando. I pazienti la cui malattia progrediva più rapidamente tendevano ad avere livelli più alti di queste specifiche molecole. Ciò suggerisce che questi microRNA non sono solo marcatori della presenza della malattia, ma riflettono anche la sua intensità e il suo ritmo.

Per capire cosa significassero realmente questi cambiamenti per il corpo, i ricercatori hanno utilizzato modelli informatici per prevedere quali geni questi microRNA stessero probabilmente controllando. Hanno poi analizzato i percorsi biologici associati a quei geni. L'analisi ha indicato alcuni temi chiave: le cellule erano sotto un significativo stress, la loro capacità di riparare il DNA danneggiato era messa alla prova e c'era un forte segnale di attivazione del sistema immunitario. I dati hanno anche evidenziato problemi con l'integrità strutturale delle fibre nervose e il rimodellamento del tessuto muscolare. Questo dipinge l'immagine di un corpo in uno stato di crisi cronica, dove il sistema nervoso sta lottando per far fronte ai danni mentre il sistema immunitario e i meccanismi di riparazione muscolare sono in sovraccarico. Lo studio non ha trovato un legame tra questi livelli di microRNA specifici e il tipo di SLA che un paziente avesse, come ad esempio se fosse iniziata negli arti o nel volto, né ha trovato una differenza tra i progressori rapidi e quelli lenti basandosi su una semplice divisione del gruppo, suggerendo che la relazione sia più legata alla scala continua della malattia piuttosto che a categorie distinte.

Sebbene i risultati siano promettenti, i ricercatori tengono con cura a notare che questa è stata una singola istantanea temporale, scattata quando i pazienti sono stati diagnosticati per la prima volta. Non possono ancora dire con certezza se questi livelli di microRNA causino la malattia o se siano semplicemente una reazione ad essa. Lo studio si è inoltre basato su un set specifico di cinque molecole, il che significa che potrebbero esserci altri segnali importanti che hanno mancato. Tuttavia, la coerenza dei risultati sia nel sangue che nel liquido spinale, e il chiaro collegamento con la gravità della malattia dei pazienti, offre una nuova e convincente direzione. Suggerisce che un semplice esame del sangue o un'analisi dei fluidi potrebbe un giorno fornire ai medici uno strumento preciso per diagnosticare la SLA precocemente e monitorare il suo decorso con maggiore accuratezza, passando dalle supposizioni a una comprensione più chiara della progressione della malattia.