The role of hsa-miR-21-5p, hsa-miR-210-3p, hsa-miR-197-3p, hsa-miR-125a-5p and hsa-miR-206-3p as circulating microRNA signatures in amyotrophic lateral sclerosis

Amyotrophe Lateralsklerose, oft als ALS bezeichnet, ist eine unerbittliche Krankheit, die langsam die Fähigkeit des Körpers zur Bewegung zermürbt. Sie greift die Motoneuronen an, jene spezialisierten Nervenzellen, die als Boten des Gehirns zu den Muskeln fungieren. Wenn diese Zellen absterben, verkümmern die Muskeln, die sie steuern, was zu Lähmungen und schließlich zur Unfähigkeit zu atmen führt. Jahrzehntelang haben Ärzte darum gerungen, einen zuverlässigen Weg zu finden, um die Krankheit frühzeitig zu diagnostizieren oder zu verfolgen, wie schnell sie sich durch den Körper eines Patienten bewegt. Die derzeitigen Methoden stützen sich stark auf klinische Beobachtungen, die langsam und unpräzise sein können. Um dies zu lösen, haben Wissenschaftler ihre Aufmerksamkeit auf die chemische Sprache des Körpers gelenkt und suchen speziell nach winzigen Fragmenten genetischen Materials, den sogenannten microRNAs. Dies sind nicht die langen DNA-Stränge, die unseren Bauplan bilden, sondern eher kleine, regulatorische Stücke, die wie Lautstärkeregler wirken und die Aktivität anderer Gene hoch- oder runterdrehen. Da diese Moleküle bemerkenswert stabil sind und in der Flüssigkeit, die das Gehirn umgibt, sowie im Blut gefunden werden können, glauben Forscher, dass sie als ein klares, messbares Signal dessen dienen könnten, was im Nervensystem geschieht.

In einer kürzlich durchgeführten Studie untersuchten Forscher der Universität Thessalien in Griechenland, ob sie ein solches Signal bei ALS-Patienten finden könnten. Sie konzentrierten sich auf fünf spezifische microRNAs, von denen die bisherige Forschung nahelegte, dass sie an der komplexen Biologie der Krankheit beteiligt sein könnten, einschließlich Prozessen wie zellulärem Stress, Muskelreparatur und Entzündung. Um dies zu testen, sammelten sie Proben von 150 Personen: 50 Patienten, bei denen ALS gerade diagnostiziert wurde, 50 gesunde Personen und 50 Patienten, die andere neurologische Erkrankungen, aber kein ALS hatten. Das Team sammelte zwei Arten von Proben von jeder Person: Blutserum und Liquor, die klare Flüssigkeit, die das Gehirn und das Rückenmark polstert. Unter Verwendung einer hochsensiblen Labormethode maßen sie die Menge jeder der fünf microRNAs in diesen Proben, um zu sehen, ob sich die Werte zwischen den kranken und den gesunden Gruppen unterschieden.

Die Ergebnisse enthüllten einen deutlichen molekularen Fingerabdruck für ALS. Sowohl im Blut als auch in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit der Patienten wurden drei der microRNAs in wesentlich höheren Mengen gefunden als in den Kontrollgruppen. Insbesondere waren die Spiegel von hsa-miR-210-3p, hsa-miR-206-3p und hsa-miR-21-5p signifikant erhöht. Gleichzeitig wurde eine microRNA, hsa-miR-125a-5p, in geringeren Mengen gefunden. Ein weiterer Kandidat, hsa-miR-197-3p, zeigte keinen klaren Unterschied zwischen den Gruppen und fungierte effektiv als Kontrolle, um zu zeigen, dass die Veränderungen spezifisch für die Krankheit waren. Die Forscher fanden, dass diese Veränderungen kein zufälliges Rauschen waren; sie waren konsistent genug, um Patienten mit ALS mit einem hohen Grad an Genauigkeit von gesunden Menschen zu unterscheiden. Tatsächlich war eine der erhöhten microRNAs, hsa-miR-210-3p, so effektiv darin, den Unterschied aufzuzeigen, dass sie fast so gut abschnitt wie ein perfekter Diagnosetest.

Über die bloße Identifizierung dessen hinaus, wer die Krankheit hatte, untersuchte die Studie auch, ob diese chemischen Werte Ärzten sagen könnten, wie schwerwiegend die Erkrankung war oder wie schnell sie fortschritt. Das Team analysierte die Daten zusammen mit klinischen Scores, die die Fähigkeit eines Patienten messen, tägliche Aufgaben auszuführen. Sie entdeckten einen starken Zusammenhang zwischen den Werten von hsa-miR-21-5p und dem Schweregrad der Krankheit. Mit steigenden Werten dieser microRNA sanken die Funktionswerte der Patienten, was auf ein fortgeschritteneres Stadium der Krankheit hindeutete. Darüber hinaus waren die Spiegel von hsa-miR-206-3p und hsa-miR-210-3p mit der Dauer der Erkrankung der Patienten und der Geschwindigkeit, mit der sich ihr Zustand verschlechterte, verknüpft. Patienten, deren Krankheit schneller fortschritt, tendierten zu höheren Werten dieser spezifischen Moleküle. Dies deutet darauf hin, dass diese microRNAs nicht nur Marker für das Vorhandensein der Krankheit sind, sondern auch deren Intensität und Tempo widerspiegeln.

Um zu verstehen, was diese Veränderungen tatsächlich für den Körper bedeuteten, nutzten die Forscher Computermodelle, um vorherzusagen, welche Gene diese microRNAs wahrscheinlich kontrollieren. Sie analysierten dann die biologischen Pfade, die mit diesen Genen assoziiert sind. Die Analyse deutete auf einige Schlüsselthemen hin: Die Zellen standen unter erheblichem Stress, ihre Fähigkeit zur Reparatur beschädigter DNA wurde herausgefordert und es gab ein starkes Signal der Aktivierung des Immunsystems. Die Daten hoben auch Probleme mit der strukturellen Integrität der Nervenfasern und dem Umbau von Muskelgewebe hervor. Dies zeichnet das Bild eines Körpers in einem Zustand chronischer Krise, in dem das Nervensystem versucht, mit Schäden fertig zu werden, während das Immunsystem und die Muskelreparaturmechanismen auf Hochtouren laufen. Die Studie fand keinen Zusammenhang zwischen diesen spezifischen microRNA-Werten und der Art des ALS, die ein Patient hatte – etwa ob es in den Gliedmaßen oder im Gesicht begann –, noch fand sie einen Unterschied zwischen schnellen und langsamen Progressoren basierend auf einer einfachen Aufteilung der Gruppe, was darauf hindeutet, dass die Beziehung eher eine kontinuierliche Skala der Krankheit betrifft als distinkte Kategorien.

Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, weisen die Forscher vorsichtig darauf hin, dass dies eine Momentaufnahme war, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose der Patienten erstellt wurde. Sie können noch nicht mit Sicherheit sagen, ob diese microRNA-Werte die Krankheit verursachen oder ob sie lediglich eine Reaktion darauf sind. Die Studie stützte sich zudem auf einen spezifischen Satz von fünf Molekülen, was bedeutet, dass es andere wichtige Signale gegeben haben könnte, die sie übersehen haben. Dennoch bietet die Konsistenz der Ergebnisse über Blut und Liquor hinweg sowie der klare Zusammenhang mit dem Gesundheitszustand der Patienten eine überzeugende neue Richtung. Es deutet darauf hin, dass ein einfacher Bluttest oder eine Flüssigkeitsanalyse Ärzten eines Tages ein präzises Werkzeug zur Verfügung stellen könnte, um ALS früher zu diagnostizieren und ihren Verlauf genauer zu überwachen, indem man von Vermutungen zu einem klareren Verständnis des Krankheitsverlaufs übergeht.