The role of hsa-miR-21-5p, hsa-miR-210-3p, hsa-miR-197-3p, hsa-miR-125a-5p and hsa-miR-206-3p as circulating microRNA signatures in amyotrophic lateral sclerosis

Amyotrofische laterale sclerose, vaak ALS genoemd, is een meedogenloze ziekte die langzaam het vermogen van het lichaam om te bewegen afbreekt. Het valt de motorneuronen aan, de gespecialiseerde zenuwcellen die fungeren als de boodschappers van de hersenen naar de spieren. Wanneer deze cellen afsterven, verschrompelen de spieren die zij aansturen, wat leidt tot verlamming en uiteindelijk tot het onvermogen om te ademen. Decennialang hebben artsen gestreden om een betrouwbare manier te vinden om de ziekte vroegtijdig te diagnosticeren of om te volgen hoe snel deze zich door het lichaam van een patiënt verspreidt. De huidige methoden vertrouwen sterk op klinische observatie, wat traag en onnauwkeurig kan zijn. Om dit op te lossen, hebben wetenschappers hun aandacht gericht op de eigen chemische taal van het lichaam, waarbij ze specifiek zoeken naar kleine fragmenten van genetisch materiaal genaamd microRNA's. Dit zijn niet de lange strengen DNA die ons meesterplan vormen, maar eerder kleine, regulerende stukjes die fungeren als volumeknoppen, waarmee de activiteit van andere genen omhoog of omlaag worden gedraaid. Omdat deze moleculen opmerkelijk stabiel zijn en kunnen worden gevonden in de vloeistof die het brein omringt en in het bloed, geloven onderzoekers dat ze een duidelijk, meetbaar signaal kunnen vormen van wat er in het zenuwstelsel gebeurt.

In een recente studie onderzochten een team onderzoekers van de Universiteit van Thessalië in Griekenland of zij zo'n signaal konden vinden bij patiënten met ALS. Ze concentreerden zich op vijf specifieke microRNA's waarvan eerder onderzoek suggereerde dat ze betrokken zouden kunnen zijn bij de complexe biologie van de ziekte, waaronder processen zoals cellulaire stress, spierherstel en ontsteking. Om dit te testen, verzamelden ze monsters van 150 mensen: 50 patiënten die net de diagnose ALS hadden gekregen, 50 gezonde individuen en 50 patiënten die andere neurologische aandoeningen hadden maar geen ALS. Het team verzamelde twee soorten monsters van elke persoon: bloedserum en hersenvocht, de heldere vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg een beetje beschermt. Met behulp van een zeer gevoelige laboratoriumtechniek maten ze de hoeveelheid van elk van de vijf microRNA's in deze monsters om te zien of de niveaus verschilden tussen de zieke en de gezonde groepen.

De resultaten onthulde een duidelijke moleculaire vingerafdruk voor ALS. In zowel het bloed als het ruggenmergvocht werden drie microRNA's in veel grotere hoeveelheden gevonden dan in de controlegroepen. Specifiek waren de niveaus van hsa-miR-210-3p, hsa-miR-206-3p en hsa-miR-21-5p aanzienlijk verhoogd. Tegelijkertijd werd één microRNA, hsa-miR-125a-5p, in lagere hoeveelheden aangetroffen. Een andere kandidaat, hsa-miR-197-3p, vertoonde geen duidelijk verschil tussen de groepen, wat effectief diende als een controle om aan te tonen dat de veranderingen specifiek waren voor de ziekte. De onderzoekers ontdekten dat deze veranderingen niet slechts willekeurige ruis waren; ze waren consistent genoeg om patiënten met ALS met een hoge mate van nauwkeurigheid te onderscheiden van gezonde mensen. Sterker nog, een van de verhoogde microRNA's, hsa-miR-210-3p, was zo effectief in het maken van het onderscheid dat het bijna even goed presteerde als een perfecte diagnostische test.

Naast het simpelweg identificeren van wie de ziekte had, onderzocht de studie of deze chemische niveaus artsen konden vertellen hoe ernstig de ziekte was of hoe snel deze voortschreed. Het team analyseerde de gegevens samen met klinische scores die de bekwaamheid van een patiënt om dagelijkse taken uit te voeren meten. Ze ontdekten een sterke link tussen de niveaus van hsa-miR-21-5p en de ernst van de ziekte. Naarmate de niveaus van dit microRNA stegen, daalden de functionele scores van de patiënten, wat wijst op een gevorderd stadium van de ziekte. Bovendien waren de niveaus van hsa-miR-206-3p en hsa-miR-210-3p gekoppeld aan hoe lang de patiënten al ziek waren en hoe snel hun toestand verslechterde. Patiënten wiens ziekte sneller voortschreed, hadden hogere niveaus van deze specifieke moleculen. Dit suggereert dat deze microRNA's niet alleen markers zijn van de aanwezigheid van de ziekte, maar ook de intensiteit en het tempo ervan weerspiegelen.

Om te begrijpen wat deze veranderingen precies betekenden voor het lichaam, gebruikten de onderzoekers computermodellen om te voorspellen welke genen deze microRNA's waarschijnlijk aansturen. Vervolgens analyseerden ze de biologische paden die geassocieerd zijn met die genen. De analyse wees op een aantal belangrijke thema's: de cellen verkeerden onder aanzienlijke stress, hun vermogen om beschadigd DNA te repareren werd uitgedaagd, en er was een sterk signaal van immuunsysteemactivatie. De gegevens benadrukten ook problemen met de structurele integriteit van zenuwvezels en de herstructurering van spierweefsel. Dit schetst een beeld van een lichaam in een staat van chronische crisis, waarbij het zenuwstelsel worstelt om met schade om te gaan terwijl het immuunsysteem en de mechanismen voor spierherstel in overdrive zijn. De studie vond geen verband tussen deze specifieke microRNA-niveaus en het type ALS dat een patiënt had, zoals of het begon in de ledematen of het gezicht, noch vond het een verschil tussen snelle en langzame progressie op basis van een eenvoudige splitsing van de groep, wat suggereert dat de relatie meer gaat over de continue schaal van de ziekte dan over afzonderlijke categorieën.

Hoewel de bevindingen veelbelovend zijn, merken de onderzoekers er voorzichtig bij op dat dit een enkel momentopname was, genomen op het moment dat patiënten voor het eerst werden gediagnosticeerd. Ze kunnen nog niet met zekerheid zeggen of deze microRNA-niveaus de ziekte veroorzaken of dat ze simpelweg een reactie erop zijn. De studie vertrouwde ook op een specifieke set van vijf moleculen, wat betekent dat er andere belangrijke signalen gemist kunnen zijn. Echter, de consistentie van de resultaten in zowel bloed als hersenvocht, en de duidelijke verbinding met hoe ziek de patiënten waren, biedt een veelbelovende nieuwe richting. Het suggereert dat een eenvoudige bloedtest of vloeistofanalyse op een dag artsen een precisie-instrument kan bieden om ALS eerder te diagnosticeren en hun verloop nauwkeuriger te monitoren, waarbij men verder gaat dan giswerk naar een helderder begrip van de progressie van de ziekte.