Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-425-5p attenuates diabetic nephropathy by suppressing podocyte WTAP/MET/GSK3β signalling
تُظهر هذه الدراسة أن الإكسوسومات المشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة في نخاع العظم والمُغنية بـ miR-425-5p تخفف من اعتلال الكلية السكري عن طريق استهداف محور الإشارات WTAP/MET/GSK3β لتثبيط إصابة الخلايا القدمية بوساطة استقرار الحمض النووي الريبوزي المرسال المعتمد على تعديل m6A.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تعمل الكلى كنظام ترشيح دؤوب في الجسم، حيث تغربل الفضلات من الدم مع الاحتفاظ بالعناصر الغذائية الأساسية. وعندما يضرب مرض السكري، تبدأ المستويات العالية من السكر في الدم بإتلاف هذه الآلية الدقيقة، مما يؤدي إلى حالة تُعرف باسم اعتلال الكلية السكري. ويعد هذا المرض سبباً رئيسياً للفشل الكلوي، حيث يعمل على تآكل قدرة العضو على أداء وظائفه ببطء. وفي قلب هذا الضرر تكمن خلايا متخصصة تسمى "الخلايا القدمية" (podocytes)، والتي تشكل حاجزاً حيوياً داخل وحدات الترشيح في الكلية. وبخلاف العديد من خلايا الجسم الأخرى، تمتلك الخلايا القدمية قدرة محدودة جداً على إصلاح نفسها أو التجدد بمجرد تعرضها للإصابة. وعندما تنهار هذه الخلايا، يصبح مرشح الكلية "مسرباً"، مما يسمح للبروتين بالتسرب إلى البول، وهو علامة مميزة للمرض.
لسنوات طويلة، عرف العلماء أن مستويات السكر العالية تسبب إجهاداً لهذه الخلايا، لكن المفاتيح الجزيئية الدقيقة التي تحول هذا الإجهاد إلى ضرر دائم ظلت مخفية. ومؤخراً، اتجه الاهتمام نحو طبقة من العلامات الكيميائية التي تستقر فوق التعليمات الجينية، وتعمل مثل "مفاتيح التحكم في مستوى الصوت" التي تتحكم في مدى استمرار الرسالة أو مدى قوة سماعها. وقد وُجد أن نوعاً معيناً من هذه العلامات، يُعرف باسم m6A، يكون مفرط النشاط في الكلى المصابة بالسكري. وقد سعى الباحثون في هذه الدراسة إلى فهم كيفية مساهمة هذه العلامات الكيميائية في تدمير الخلايا القدمية، وما إذا كان يمكن استخدام نظام توصيل طبيعي موجود في الجسم لخفض "مستوى الصوت" هذا، مما قد يوقف الضرر قبل أن يصبح غير قابل للإصلاح.
كشف فريق من الباحثين في المستشفى التابع للأول بجامعة تشنغتشو عن سلسلة أحداث محددة تقود إلى الفشل الكلوي في حالات السكري. فقد اكتشفوا أنه في الكلى المصابة بالسكري، يصبح بروتين يسمى WTAP مفرط النشاط. تخيل WTAP كمدير يقرر كم ستستمر مجموعة معينة من التعليمات، المعروفة باسم "الرنا المرسال" (messenger RNA)، داخل الخلية. في الكلية السليمة، تُستخدم هذه التعليمات ثم يتم التخلص منها. ومع ذلك، في بيئة السكري، يقوم مدير WTAP مفرط النشاط بوضع علامات استقرار كيميائية إضافية على هذه التعليمات، مما يمنع تفككها. ويتسبب هذا في إنتاج الخلية لكمية كبيرة جداً من بروتين مستقبل يُسمى MET.
وبينما يُنظر إلى MET غالباً على أنه بروتين مفيد يحمي الخلايا، وجد الباحثون أنه في سياق السكري هذا تحديداً، فإن وجود الكثير منه يعد أمراً ضاراً. إذ يرتبط بروتين MET الزائد مباشرة ببروتين آخر يسمى GSK3β، وهو معروف بدوره في دفع الإجهاد والالتهاب في خلايا الكلى. ويؤدي هذا الارتباط إلى إطلاق سلسلة من الأحداث التي تؤدي بالخلايا القدمية إلى الانتحار الذاتي، وهي عملية تسمى "الموت الخلوي المبرمج" (apoptosis). وقد أكدت الدراسة هذه الآلية من خلال إظهار أنه عند تقليل مستويات WTAP في الفئران المصابة بالسكري، انخفضت مستويات بروتين MET الضار، وهدأت إشارات الإجهاد، ونجت خلايا الكلى.
ثم طرح الفريق سؤالاً جوهرياً: ما الذي يتسبب في جعل WTAP مفرط النشاط في المقام الأول؟ ومن خلال تحليل التركيبة الجينية لأنسجة الكلى لدى مرضى السكري، وجدوا أن قطعة صغيرة من المادة الجينية تسمى miR-425-5p مفقودة. تعمل هذه الجزيئة عادةً كـ "مكبح"، حيث ترتبط بتعليمات WTAP وتمنع إنتاجه بشكل مفرط. وفي الكلى المصابة بالسكري، يتم تحرير هذا المكبح، مما يسمح لـ WTAP بالعمل دون رقيب. وقد أثبت الباحثون أن استعادة هذا المكبح المفقود يمكن أن يوقف سلسلة الضرر بأكملها.
ولتوصيل هذا المكبح المفقود إلى الكلى المصابة، لجأ العلماء إلى مركبة طبيعية موجودة في الجسم: "الإكسوسومات" (exosomes). وهي عبارة عن أكياس صغيرة تشبه الفقاعات تفرزها الخلايا الجذعية لتنتقل بين الخلايا وتوصل الرسائل. قام الباحثون بحصاد هذه الإكسوسومات من الخلايا الجذعية لنخاع العظم في الفئران. ومع ذلك، وجدوا أن مجرد جمعها لم يكن كافياً؛ بل كانت الإكسوسومات بحاجة إلى تحميل تركيز عالٍ من جزيء miR-425-5p المفقود. ولتحقيق ذلك، قاموا بزراعة الخلايا الجذعية في بيئة منخفضة الأكسجين، وهي حالة تُعرف بـ "نقص الأكسجة" (hypoxia). وقد تسبب هذا الإجهاد في الخلايا الجذعية في جعلها تعبئ إكسوسوماتها بكمية أكبر بكثير من الجزيء العلاجي.
وعند حقن هذه الإكسوسومات المُعدة خصيصاً في الفئران المصابة بالسكري، انتقلت إلى الكلى وتم امتصاصها بواسطة الخلايا القدمية المتضررة. وبمجرد دخولها، أطلقت الإكسوسومات حمولتها من miR-425-5p. نجحت هذه الجزيئة في إسكات WTAP مفرط النشاط، والذي بدوره قلل من مستويات بروتين MET الضار وأوقف إشارة الإجهاد GSK3β. وكانت النتيجة انخفاضاً هائلاً في موت الخلايا واستعادة السلامة الهيكلية للكلية. كما أظهرت الفئران المعالجة كمية أقل من البروتين في بولها وضررًا أقل بكثير في وحدات الترشيح مقارنة بالفئران المصابة بالسكري غير المعالجة.
كما اختبر الفريق بدقة ما إذا كانت الإكسوسومات تعمل تحديداً بسبب جزيء miR-425-5p الذي تحمله. فعندما قام الباحثون بحظر (إيقاف) جزيء miR-425-5p داخل الإكسوسومات قبل حقنها، تلاشى التأثير الواقي؛ فبقيت الكلى متضررة واستمرت الخلايا في الموت. وقد أكد ذلك أن الفائدة العلاجية لم تكن نتيجة عامة لفقاعات الخلايا الجذعية، بل كانت نتيجة مباشرة للمكبح الجيني المحدد الذي حملته. وتشير النتتائج إلى أن الضرر في الكلى المصابة بالسكري مدفوع بمسار "فوق جيني" (epigenetic) محدد، حيث يسمح غياب مكبح جيني لمدير الاستقرار بالإفراط في حماية بروتين ضار. ومن خلال استخدام الإكسوسومات المهندسة لاستعادة ذلك المكبح، تمكن الباحثون من وقف عملية الإصابة.
يسلط هذا العمل الضوء على طريقة جديدة للتفكير في علاج أمراض الكلى. فبدلاً من محاولة استبدال الخلايا المفقودة أو مجرد خفض مستويات السكر في الدم، يستهدف هذا النهج التعليمات الجزيئية المحددة التي تأمر الخلايا بالموت. وأشار الباحثون إلى أنه بينما كانت نتائجهم في الفئران واعدة، فإن النسخة البشرية من السكري أكثر تعقيداً، وهناك حاجة لمزيد من الدراسات لمعرفة ما إذا كانت هذه الطريقة ستنجح مع البشر. كما أشاروا إلى أن الإكسوسومات تحمل على الأرجح جزيئات أخرى مفيدة إلى جانب الجزيء الرئيسي، مما يشير إلى أن الإمكانات العلاجية الكاملة قد تكون أكبر بكثير مما تم قياسه. وفي الوقت الحالي، توفر الدراسة خارطة طريق واضحة لمسار إصابة لم يكن معروفاً من قبل، وتقدم استراتيجية بيولوجية ملموسة لتعطيل هذا المسار، مما يقرب المجال من علاجات يمكنها الحفاظ على وظائف الكلى لدى مرضى السكري.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.