Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-425-5p attenuates diabetic nephropathy by suppressing podocyte WTAP/MET/GSK3β signalling
본 연구는 골수 유래 중간엽 줄기세포 엑소좀이 miR-425-5p를 풍부하게 함으로써 WTAP/MET/GSK3β 신호 전달 축을 표적으로 하여 m6A 의존적 mRNA 안정화에 의해 매개되는 족세포 손상을 완화함으로써 당뇨병성 신병증을 개선함을 입증한다.
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신장은 체내의 끊임없는 여과 시스템으로서, 필수 영양소는 붙잡아 두면서 혈액에서 노폐물을 걸러내는 역할을 합니다. 당뇨병이 닥치면, 혈액 내 높은 수준의 당이 이 섬세한 기계를 손상시키기 시작하며, 이는 당뇨병성 신병증이라고 알려진 질환으로 이어집니다. 이 질환은 신부전의 주요 원인이며, 장기의 기능을 서서히 침식시킵니다. 이 손상의 중심에는 신장의 여과 단위 내에서 중요한 장벽을 형성하는 포도사이트(podocyte)라고 불리는 특화된 세포들이 있습니다. 체내의 다른 많은 세포와 달리, 포도사이트는 한 번 손상되면 스스로를 수리하거나 재생할 수 있는 능력이 매우 제한적입니다. 이 세포들이 붕괴되면 신장의 필터가 새게 되어, 질환의 전형적인 징후인 단백질이 소변으로 빠져나가게 됩니다.
수년간 과학자들은 높은 당 수치가 이 세포들에 스트레스를 준다는 사실을 알고 있었지만, 이 스트레스를 영구적인 손상으로 바꾸는 정확한 분자 스위치는 숨겨져 있었습니다. 최근 연구의 관심은 유전적 지침 위에 놓여, 메시지가 얼마나 오래 지속될지 또는 얼마나 크게 들릴지를 조절하는 볼륨 조elt처럼 작동하는 화학적 태그 층으로 향했습니다. m6A로 알려진 이 특정 유형의 태그는 당뇨병성 신장에서 과도하게 활성화되어 있다는 것이 발견되었습니다. 이 연구의 연구진은 이러한 화학적 태그가 어떻게 포도사이트의 파괴에 기여하는지, 그리고 인체에서 발견되는 자연적인 전달 시스템을 사용하여 볼륨을 낮춤으로써 손상이 되돌릴 수 없게 되기 전에 이를 멈출 수 있는지 알아내고자 했습니다.
정주대학교 제1부속 병원의 연구팀은 당뇨병에서 신부전을 유발하는 구체적인 일련의 사건들을 밝혀냈습니다. 그들은 당뇨병성 신장에서 WTAP라고 불리는 단백질이 과도하게 활성화된다는 것을 발견했습니다. WTAP를 메신저 RNA라고 알려진 특정 지침 세트가 세포 내에 얼마나 오래 머무를지를 결정하는 관리자라고 생각해 보십시오. 건강한 신장에서 이러한 지침들은 사용된 후 폐기됩니다. 그러나 당뇨병 환경에서는 과도하게 활성화된 WTAP 관리자가 이러한 지침에 추가적인 화학적 안정성을 부여하는 태그를 붙여, 그것들이 분해되지 않도록 방해합니다. 이로 인해 세포는 MET라고 불리는 수용체 단백질을 너무 많이 생성하게 됩니다.
MET는 흔히 세포를 보호하는 유익한 단백질로 생각되지만, 연구진은 이 특정한 당뇨병 맥락에서 MET가 과도한 것은 해롭다는 것을 발견했습니다. 과도한 MET 단백질은 신장 세포에서 스트레스와 염증을 유발하는 것으로 알려진 GSK3β라는 다른 단백질과 직접 결합합니다. 이 파트너십은 포도사이트가 자가 사멸(apoptosis)이라는 과정을 통해 스스로 파괴되도록 이끄는 일련의 사건들을 촉발합니다. 연구진은 당뇨병 쥐에서 WTAP 수치를 줄였을 때 해로운 MET 단백질 수치가 떨어지고, 스트레스 신호가 잦아들며, 신장 세포가 생존한다는 것을 보여줌으로써 이 메커니나를 확인했습니다.
그 후 연구팀은 근본적인 질문을 던졌습니다: 무엇이 애초에 WTAP를 과도하게 활성화시키는가? 당뇨병 환자의 신장 조직 유전 구조를 분석함으로써, 그들은 miR-425-5p라고 불리는 아주 작은 유전 물질이 결핍되어 있다는 것을 발견했습니다. 이 분자는 정상적으로 브레이크 역할을 하여 WT로 가는 지침에 결합하고 그것이 과도하게 만들어지는 것을 방지합니다. 당뇨병성 신장에서는 이 브레이크가 풀리면서 WTAP가 통제 불능 상태로 달리게 됩니다. 연구진은 이 결핍된 브레이크를 복구하는 것이 전체 손상의 사슬을 멈출 수 있음을 입증했습니다.
이 결핍된 브레이크를 손상된 신장에 전달하기 위해, 과학자들은 인체에서 발견되는 자연적인 운송 수단인 엑소좀(exosome)을 활용했습니다. 엑소좀은 세포 사이를 이동하며 메시지를 전달하는 줄기세포에서 방출되는 아주 작은 거품 같은 주머니입니다. 연구진은 쥐의 골수 줄기세포로부터 이 엑소좀을 채취했습니다. 그러나 단순히 그것들을 수집하는 것만으로는 충분하지 않았으며, 엑소좀에 결핍된 miR-425-5p를 고농도로 적재해야 했습니다. 이를 달성하기 위해, 연구진은 줄기세포를 저산소 상태, 즉 저산소증(hypoxia) 환경에서 배양했습니다. 이러한 줄기세포에 가해진 스트레스는 엑소좀에 치료용 분자를 훨씬 더 많이 채우도록 유도했습니다.
이렇게 특별히 준비된 엑소좀을 당뇨병 쥐에게 주입했을 때, 엑소좀은 신장으로 이동하여 손상된 포도사이트에 흡수되었습니다. 일단 내부로 들어간 엑소좀은 담고 있던 miR-425-5p를 방출했습니다. 이 분자는 과도하게 활성화된 WTAP를 성공적으로 억제했고, 이는 다시 해로운 MET 단백질 수치를 낮추고 GSK3β 스트레스 신호를 차단했습니다. 그 결과 세포 사멸이 극적으로 감소하고 신장의 구조적 무결성이 회복되었습니다. 치료를 받은 쥐들은 치료를 받지 않은 당뇨병 쥐들에 비해 소변 내 단백질이 적었고 여과 단위의 손상도 현저히 적었습니다.
연구진은 또한 엑소좀이 그들이 운반하는 miR-425-5p 덕분에 작동하는 것인지 엄격하게 테스트했습니다. 연구진이 주입 전 엑소좀 내부의 miR-425-5p를 차단했을 때, 보호 효과는 사라졌습니다. 신장은 계속 손상되었고 세포는 계속 죽어갔습니다. 이는 치료 효과가 줄기세포 거품의 일반적인 효과가 아니라, 그들이 전달하는 특정 유전적 브레이크의 직접적인 결과임을 확인시켜 주었습니다. 이 결과는 당뇨병성 신장의 손상이, 결핍된 유전적 브레이크가 안정성 관리자로 하여금 해로운 단백질을 과잉 보호하게 만드는 특정 후성유전학적 경로에 의해 구동된다는 점을 시사합니다. engineered 엑소좀을 사용하여 그 브레이크를 복구함으로써, 연구진은 부상 과정을 중단할 수 있었습니다.
이 작업은 신장 질환을 치료하는 방식에 대한 새로운 사고방식을 강조합니다. 세포를 교체하거나 단순히 혈당을 낮추려는 대신, 이 접근법은 세포에게 죽으라고 명령하는 특정 분자 지침을 표적으로 삼습니다. 연구진은 쥐에서의 결과는 유망하지만, 인간의 당뇨병은 더 복잡하며 이 방법이 사람에게도 효과가 있는지 확인하기 위해 추가 연구가 필요하다고 언급했습니다. 또한 그들은 엑소좀이 주요 분자와 함께 다른 유익한 분자들도 함께 운반할 가능성이 높다는 점을 지적하며, 이는 전체적인 치료 잠재력이 측정된 것보다 훨씬 더 클 수 있음을 시사합니다. 현재로서는 이 연구가 이전에 알려지지 않았던 손상 경로에 대한 명확한 지도를 제공하며, 이를 차단할 수 있는 생물학적으로 타당한 구체적인 전략을 제시함으로써 당뇨병 환자의 신장 기능을 보존할 수 있는 치료법에 한 걸음 더 다가가고 있습니다.
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