Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-425-5p attenuates diabetic nephropathy by suppressing podocyte WTAP/MET/GSK3β signalling
यह अध्ययन दर्शाता है कि बोन मैरो मेसेनकाइमल स्टेम सेल-व्युत्पन्न एक्सोसोम, जो miR-425-5p से समृद्ध हैं, WTAP/MET/GSK3β सिग्नलिंग अक्ष को लक्षित करके और m6A-निर्भर mRNA स्थिरीकरण द्वारा मध्यस्थ पोडोसाइट क्षति को दबाकर डायबिटिक नेफ्रोपैथी को कम करते हैं।
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किडनी शरीर की निरंतर छनन प्रणाली के रूप में कार्य करती है, जो रक्त से अपशिष्ट को छानती है और आवश्यक पोषक तत्वों को रोक कर रखती है। जब मधुमेह (डायबिटीज) हमला करता है, तो रक्त में शर्करा का उच्च स्तर इस नाजुक मशीनरी को नुकसान पहुँचाना शुरू कर देता है, जिससे एक स्थिति उत्पन्न होती है जिसे डायबिटिक नेफ्रोपैथी कहा जाता है। यह बीमारी किडनी फेलियर (गुर्दे की विफलता) का एक प्रमुख कारण है, जो धीरे-धीरे अंग की कार्य करने की क्षमता को कम करती जाती है। इस क्षति के केंद्र में पोडोसाइट्स (podocytes) नामक विशेष कोशिकाएं हैं, जो किडनी की छनन इकाइयों के भीतर एक महत्वपूर्ण अवरोध बनाती हैं। शरीर की अन्य कई कोशिकाओं के विपरीत, पोडोसाइट्स में एक बार घायल होने के बाद स्वयं की मरम्मत करने या पुनर्जीवित होने की बहुत सीमित क्षमता होती है। जब ये कोशिकाएं टूट जाती हैं, तो किडनी का फिल्टर 'लीकी' (रिसाव वाला) हो जाता है, जिससे प्रोटीन मूत्र में निकल जाता है, जो इस बीमारी का एक प्रमुख लक्षण है।
वर्षों से, वैज्ञानिक जानते थे कि उच्च शर्करा का स्तर इन कोशिकाओं पर तनाव डालता है, लेकिन वे सटीक आणविक स्विच जो इस तनाव को स्थायी क्षति में बदल देते हैं, छिपे हुए रहे हैं। हाल ही में, ध्यान रासायनिक टैग्स की एक परत की ओर गया जो आनुवंशिक निर्देशों के ऊपर स्थित होते हैं, और एक 'वॉल्यूम नॉब' की तरह कार्य करते हैं जो यह नियंत्रित करते हैं कि कोई संदेश कितनी देर तक टिकेगा या कितनी जोर से सुनाई देगा। इन टैग्स का एक विशिष्ट प्रकार, जिसे m6A के रूप में जाना जाता है, डायबिटिक किडनी में अत्यधिक सक्रिय पाया गया है। झेंगझू विश्वविद्यालय के फर्स्ट एफिलिएटेड अस्पताल के शोधकर्ताओं ने इस अध्ययन में यह समझने का प्रयास किया कि ये रासायनिक टैग पोडोसाइट्स के विनाश में कैसे योगदान करते हैं और क्या शरीर में पाए जाने वाले एक प्राकृतिक वितरण तंत्र का उपयोग इस 'वॉल्यूम' को कम करने के लिए किया जा सकता है, जिससे संभावित रूप से क्षति को अपरिवर्तनीय होने से पहले रोका जा सके।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने उस विशिष्ट घटनाक्रम का खुलासा किया है जो मधुमेह में किडनी फेलियर को प्रेरित करता है। उन्होंने खोजा कि डायबिटिक किडनी में, WTAP नामक एक प्रोटीन अत्यधिक सक्रिय हो जाता है। WTAP को एक ऐसे मैनेजर के रूप में समझें जो यह तय करता है कि संदेशवाहक आरएनए (messenger RNA) नामक निर्देशों का एक विशिष्ट सेट कोशिका में कितनी देर तक रहता है। एक स्वस्थ किडनी में, इन निर्देशों का उपयोग किया जाता है और फिर उन्हें हटा दिया जाता है। हालांकि, एक डायबिटिक वातावरण में, अत्यधिक सक्रिय WTAP मैनेजर इन निर्देशों को अतिरिक्त रासायनिक स्थिरता के साथ टैग कर देता है, जिससे उन्हें नष्ट होने से रोका जाता है। इसके कारण कोशिका बहुत अधिक मात्रा में MET नामक रिसेप्टर प्रोटीन का उत्पादन करती है।
जबकि MET को अक्सर एक सहायक प्रोटीन माना जाता है जो कोशिकाओं की रक्षा करता है, शोधकर्ताओं ने पाया कि इस विशिष्ट डायबिटिक संदर्भ में, इसकी अत्यधिक मात्रा हानिकारक है। अतिरिक्त MET प्रोटीन सीधे GSK3β नामक एक अन्य प्रोटीन से जुड़ जाता है, जो किडनी की कोशिकाओं में तनाव और सूजन (inflammation) को बढ़ावा देने के लिए जाना जाता है। यह साझेदारी घटनाओं की एक ऐसी श्रृंखला को जन्म देती है जो पोडोसाइट्स को आत्मघाती प्रक्रिया (apoptosis) की ओर ले जाती है। अध्ययन ने यह पुष्टि की कि जब उन्होंने डायबिटिक चूहों में WTAL के स्तर को कम किया, तो हानिकारक MET प्रोटीन का स्तर गिर गया, तनाव के संकेत शांत हो गए और किडनी की कोशिकाएं जीवित रहीं।
इसके बाद टीम ने एक महत्वपूर्ण प्रश्न पूछा: आखिर WTAP अत्यधिक सक्रिय क्यों हो रहा है? मधुमेह वाले रोगियों के किडनी ऊतकों के आनुवंशिक मेकअप का विश्लेषण करके, उन्होंने पाया कि miR-425-5p नामक आनुवंशिक सामग्री का एक छोटा सा हिस्सा गायब था। यह अणु सामान्यतः एक 'ब्रेक' के रूप में कार्य करता है, जो WTAP के निर्देशों से जुड़कर इसे अत्यधिक बनने से रोकता है। डायबिटिक किडनी में, यह ब्रेक हट जाता है, जिससे WTAP अनियंत्रित होकर दौड़ने लगता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि इस गायब ब्रेक को बहाल करने से क्षति की पूरी श्रृंखला को रोका जा सकता है।
इन गायब ब्रेक को क्षतिग्रस्त किडनी तक पहुँचाने के लिए, वैज्ञानिकों ने शरीर में पाए जाने वाले एक प्राकृतिक वाहन, एक्सोसोम (exosomes) की ओर रुख किया। ये स्टेम कोशिकाओं द्वारा छोड़े गए सूक्ष्म, बुलबुले जैसे थैले होते हैं जो संदेशों को पहुँचाने के लिए कोशिकाओं के बीच यात्रा करते हैं। शोधकर्ताओं ने चूहों की बोन मैरो स्टेम कोशिकाओं से इन एक्सोसोमों को एकत्र किया। हालांकि, उन्होंने पाया कि केवल उन्हें एकत्र करना पर्याप्त नहीं था; एक्सोसोमों को गायब miR-425-5p की उच्च सांद्रता के साथ लोड करने की आवश्यकता थी। इसे प्राप्त करने के लिए, उन्होंने स्टेम कोशिकाओं को कम ऑक्सीजन वाले वातावरण में उगाया, जिसे हाइपोक्सिया (hypoxia) कहा जाता है। स्टेम कोशिकाओं पर इस तनाव के कारण उन्होंने अपने एक्सोसोमों में इस चिकित्सीय अणु की मात्रा काफी अधिक भर दी।
जब इन विशेष रूप से तैयार किए गए एक्सोसोमों को डायबिटिक चूहों में इंजेक्ट किया गया, तो वे किडनी तक पहुँचे और क्षतिग्रस्त पोडोसाइट्स द्वारा अवशोषित कर लिए गए। एक बार अंदर जाने के बाद, एक्सोसोमों ने अपने भार (miR-425-5p) को मुक्त कर दिया। इस अणु ने सफलतापूर्वक अत्यधिक सक्रिय WTAP को शांत कर दिया, जिसने बदले में हानिकारक MET प्रोटीन के स्तर को कम किया और GSK3β तनाव संकेत को रोका। परिणाम स्वरूप, कोशिका मृत्यु में भारी कमी आई और किडनी की संरचनात्मक अखंडता बहाल हो गई। उपचारित चूहों के मूत्र में प्रोटीन कम था और अनुपचारित डायबिटिक चूहों की तुलना में उनके छनन इकाइयों में काफी कम क्षति देखी गई।
टीम ने यह भी कड़ाई से परीक्षण किया कि क्या एक्सोसोम वास्तव में उनके भीतर मौजूद miR-425-5p के कारण काम कर रहे थे। जब शोधकर्ताओं ने इंजेक्शन देने से पहले एक्सोसोम के भीतर मौजूद miR-425-5p को ब्लॉक कर दिया, तो सुरक्षात्मक प्रभाव समाप्त हो गया। किडनी क्षतिग्रस्त रही और कोशिकाएं मरती रहीं। इसने पुष्टि की कि चिकित्सीय लाभ स्टेम सेल के बुलबुलों का एक सामान्य प्रभाव नहीं था, बल्कि उस विशिष्ट आनुवंशिक ब्रेक का सीधा परिणाम था जिसे वे पहुँचा रहे थे। निष्कर्ष बताते हैं कि डायबिटिक किडनी में क्षति एक विशिष्ट एपिजेनेटिक मार्ग द्वारा संचालित होती है जहाँ एक गायब आनुवंशिक ब्रेक एक 'स्टेबिलिटी मैनेजर' को एक हानिकारक प्रोटीन की अत्यधिक सुरक्षा करने की अनुमति देता है। उस ब्रेक को बहाल करने के लिए इंजीनियर किए गए एक्सोसोमों का उपयोग करके, शोधकर्ता चोट की प्रक्रिया को रोकने में सफल रहे।
यह कार्य किडनी रोग के उपचार के बारे में सोचने के एक नए तरीके को उजागर करता है। खोई हुई कोशिकाओं को बदलने या केवल ब्लड शुगर कम करने के बजाय, यह दृष्टिकोण उन विशिष्ट आणविक निर्देशों को लक्षित करता है जो कोशिकाओं को मरने का आदेश देते हैं। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि हालांकि चूहों में उनके परिणाम आशाजनक हैं, लेकिन मनुष्यों में मधुमेह का संस्करण अधिक जटिल है, और यह देखने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है कि क्या यह तरीका लोगों में काम करता है। उन्होंने यह भी बताया कि एक्सोसोम संभवतः मुख्य अणु के साथ अन्य सहायक अणुओं को भी ले जाते हैं, जो यह सुझाव देता है कि पूर्ण चिकित्सीय क्षमता मापी गई क्षमता से भी अधिक हो सकती है। फिलहाल, यह अध्ययन क्षति के एक पहले से अज्ञात मार्ग का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है और इसे बाधित करने के लिए एक ठोस, जैविक रूप से व्यवहार्य रणनीति पेश करता है, जो हमें मधुमेह के रोगियों में किडनी के कार्य को सुरक्षित रखने वाली उपचार पद्धतियों के करीब ले जाता है।
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