Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-425-5p attenuates diabetic nephropathy by suppressing podocyte WTAP/MET/GSK3β signalling
本研究表明，富含 miR-425-5p 的骨髓间充质干细胞来源外泌体通过靶向 WTAP/MET/GSK3β 信号轴，以抑制由 m6A 依赖性 mRNA 稳定性介导的足细胞损伤，从而缓解糖尿病肾病。
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肾脏是人体不懈的过滤系统，在保留必需营养物质的同时，筛选血液中的废物。当糖尿病袭来时，血液中高水平的糖分开始破坏这套精密的机械，导致一种被称为糖尿病肾病的状态。这种疾病是肾衰竭的主要原因，它在缓慢地侵蚀器官的功能。在这场破坏的核心，是被称为足细胞（podocytes）的特化细胞，它们在肾脏的过滤单元内形成了关键的屏障。与体内的许多其他细胞不同，足细胞一旦受损，自我修复或再生的能力非常有限。当这些细胞崩溃时，肾脏的过滤器就会变得“漏水”，导致蛋白质逃逸到尿液中，这是该疾病的一个典型标志。
多年来，科学家们一直知道高糖水平会给这些细胞带来压力，但将这种压力转化为永久性损伤的精确分子开关一直隐藏着。最近，研究者的注意力转向了一层位于遗传指令之上的化学标签，它们就像“音量旋钮”一样，控制着一条信息持续多久或声音有多响。其中一种特定的标签，被称为 m6A，已被发现会在糖尿病肾脏中过度活跃。这项研究中的研究人员旨在了解这些化学标签是如何导致足细胞破坏的，以及是否可以利用体内存在的一种天然递送系统来“调低音量”，从而在损伤变得不可逆转之前将其阻止。
来自郑州大学第一附属医院的一个研究团队揭示了驱动糖尿病引发肾衰竭的一条特定连锁反应。他们发现，在糖尿病肾脏中，一种名为 WTAP 的蛋白质变得过度活跃。可以将 WTAP 想象成一个经理，负责决定一组特定的指令（即信使 RNA）在细胞中停留多久。在健康的肾脏中，这些指令会被使用然后被丢弃。然而，在糖尿病环境下，过度活跃的 WTAP 经理会为这些指令贴上额外的化学稳定性标签，防止它们被分解。这导致细胞产生过多的受体蛋白——MET。
虽然 MET 通常被认为是一种保护细胞的有益蛋白质，但研究人员发现，在这种特定的糖尿病背景下，拥有过多的 MET 是有害的。过量的 MET 蛋白直接与另一种被称为 GSK3β 的蛋白质结合，而后者已知会驱动肾脏细胞产生压力和炎症。这种协作触发了一系列事件，导致足细胞发生自杀过程，即细胞凋亡（apoptosis）。研究通过展示在减少糖尿病小鼠体内的 WTAP 水平后，有害的 MET 蛋白水平下降、压力信号减弱且肾脏细胞得以存活，从而证实了这一机制。
随后，团队提出了一个关键问题：究竟是什么导致了 WTAP 的过度活跃？通过分析糖尿病患者肾脏组织的遗传构成，他们发现一种被称为 miR-425-5p 的微小遗传物质缺失了。这种分子通常充当“刹车”，通过结合 WTAP 的指令来防止其过度产生。在糖尿病肾脏中，这个刹车被释放了，导致 WTAP 开始“横冲直撞”。研究人员证明，恢复这个缺失的刹车可以停止整个破坏链。
为了将这个缺失的刹车递送到受损的肾脏，科学家们求助于体内存在的一种天然载体：外泌体（exosomes）。这些是由于干细胞释放的微小泡状囊泡，在细胞间穿梭以传递信息。研究人员从小鼠的骨髓干细胞中提取了这些外的是体。然而，他们发现仅仅收集它们是不够的；外泌体需要装载高浓度的缺失的 miR-425-5p。为了实现这一点，他们在低氧环境下培养这些干细胞，这种被称为“缺氧”的压力状态促使干细胞将更多的治疗性分子打包进它们的外泌体中。
当这些经过特殊准备的外泌体被注射到糖尿病小鼠体内时，它们会前往肾脏并被受损的足细胞吸收。进入细胞后，外泌体会释放其携带的货物——miR-425-5p。这一分子成功地沉默了过度活跃的 WTAP，进而降低了有害 MET 蛋白的水平，并停止了 GSK3β 的压力信号。结果是细胞死亡显著减少，并恢复了肾脏的结构完整性。与未治疗的糖尿病小鼠相比，接受治疗的小鼠尿液中的蛋白质减少，且过滤单元的损伤也显著减轻。
研究团队还严格测试了外泌体的作用是否确实是因为它们携带的 miR-425-5p。当研究人员在注射前阻断了外泌体内的 miR-425-5p 时，这种保护作用消失了。肾脏仍然受损，细胞继续死亡。这证实了治疗效果并非干细胞泡泡的普遍效应，而是由于它们递送了特定的遗传刹车。研究结果表明，糖尿病肾脏的损伤是由一条特定的表观遗传途径驱动的，即缺失的遗传刹车允许一个“稳定性经理”过度保护一种有害的蛋白质。通过使用工程化外泌体来恢复那个刹车，研究人员能够中断伤损过程。
这项工作凸显了治疗肾脏疾病的一种新思维方式。与其试图替换丢失的细胞或仅仅降低血糖，这种方法针对的是告诉细胞死亡的特定分子指令。研究人员指出，尽管他们在小鼠身上的结果令人鼓舞，但人类的糖尿病更为复杂，因此需要进一步的研究来观察这种方法在人类身上是否有效。他们还指出，外泌体可能还携带了除主要分子之外的其他有益分子，这表明其完整的治疗潜力可能比所测量的还要大。目前，这项研究提供了一张此前未知的损伤路径图，并提供了一个具体的、具有生物学合理性的策略来中断它，使该领域向着能够保护糖尿病患者肾功能的疗法迈进。
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