Allogenic Stem Cell Transplantation from Alfabeta T/Cd19 Depleted Haploidentical Donor as Salvage Therapy in In Heavily Pretreated Relapsed/Refractory Patients with Hodgkin Lymphoma

على مدى عقود، واجه المجتمع الطبي واقعاً صعباً مع ليمفوما هودجكين، وهي نوع من سرطان الجهاز المناعي. وبينما يمكن للعلاجات الحديثة مثل العلاج الكيميائي، والإشعاع، وأدوية العلاج المناعي الجديدة أن تضع المرض في حالة خمود في كثير من الأحيان، إلا أن أقلية عنيدة من المرضى يشهدون عودة السرطان أو رفضه للاختفاء. بالنسبة لهؤلاء الأفراد، كان المسار الوحيد المتبقي للوصول إلى علاج محتمل هو إجراء يسمى زراعة الخلايا الجذعية الخيفية (allogeneic stem cell transplant). يتضمن هذا الإجراء استبدال نخاع العظم الكامل للمريض بخلايا صحية من متبرع، على أمل أن يتعرف الجهاز المناعي الجديد على أي خلايا سرطانية متبقية ويدمرها. ومع ذلك، فإن هذا الإجراء المنقذ للحياة يحمل ثمناً باهظاً؛ إذ غالباً ما يهاجم الجهاز المناعي الجديد جسم المريض في رد فعل عنيف يُعرف بمرض "داء الطعم ضد المضيف" (graft-versus-host disease)، بينما تترك عملية التحضير المكثفة المطل فنية لتطهير النخاع القديم المريض عرضة لعدوى شديدة. بالنسبة للكثيرين، يصبح العلاج نفسه أكثر خطورة من المرض.

لقد استكشف الباحثون في جامعة بارما بإيطاليا طريقة للحفاظ على القوة الشفائية لهذه الزراعة مع إزالة الآثار الجانبية الأكثر خطورة. ركزوا على نوع محدد من المتبرعين: وهو قريب من العائلة ليس تطابقاً جينياً مثالياً، ويُعرف بالمتبرع "هابلو-آيدنتيكال" (haploidentical donor) أو نصف المتطابق. ولأن المتبرعين المتطابقين تماماً نادرون ويصعب العثور عليهم بسرعة، فإن استخدام أحد أفراد العائلة يوفر خياراً أسرع وأكثر سهولة في الوصول إليه. كان التحدي دائماً هو أن هؤلاء المتبرعين غير المتطابقين يحملون خطراً أعلى في قيام الجهاز المناعي الجديد بمهاجمة المضيف. ولحل هذه المعضلة، طور الفريق طريقة لترشيح خلايا المتبرع بعناية قبل إعطائها للمريض؛ حيث قاموا بإزالة الخلايا المناعية المحددة التي تسبب الهجمات الخطيرة، مع الحفاظ على خلايا أخرى تساعد في محاربة العدوى والسرطان. تشير هذه الدراسة، التي تتبعت المرضى على مدار سنوات عديدة، إلى أن هذا النهج المعتمد على الترشيح يمكن أن يوفر علاجاً آمناً وفعالاً للمرضى الذين نفدت خياراتهم الأخرى.

قام الفريق في جامعة بارما بعلاج مجموعة من أحد عشر بالغاً ممن عانوا من انتكاسة لليمفوما هودجكين أو لم يستجب لمرضهم للعلاجات القياسية. لقد تلقى هؤلاء المرضى علاجات مكثفة، حيث خضعوا في المتوسط لخمسة خطوط علاجية مختلفة قبل الوصول إلى هذه المرحلة. العديد منهم جرب بالفعل زراعة خلايا جذعية خاصة بهم، وبعضهم تلقى حتى أدوية تعمل على حظر نقاط تفتيش الجهاز المناعي، والتي أصبحت شائعة الآن في رعاية السرطان. ولأن هؤلاء المرضى استنفدوا الخيارات الأخرى، لجأ الأطباء إلى الزراعة من قريب من العائلة، مثل الوالد أو الأخ أو الابنة. الخطوة الحاسمة في هذه العملية حدثت قبل بدء الزراعة؛ حيث أخذ الأطباء الخلايا الجذعية الدموية للمتبرع ومرروها عبر آلة متخصصة تعمل مثل المنخل. قامت هذه الآلة بإزالة خلايا (alpha-beta T cells)، وهي الخلايا الأساسية المسؤولة عن الهجمات المناعية الخطيرة، كما أزالت أيضاً خلايا (B cells) التي يمكن أن تسبب مضاعفات أخرى.

ما تبقى في حقيبة الخلايا كان مزيجاً منسقاً بعناية. لا يزال المنتج المُرشح يحتوي على الخلايا الجذعية اللازمة لإعادة بناء النظام الدموي للمريض، جنباً إلى جنب مع الخلايا القاتلة الطبيعية (natural killer cells) ونوع آخر من خلايا (T) يسمى خلايا (gamma-delta T cells). هذه الخلايا المتبقية قوية ضد العدوى والسرطان ولكنها أقل عرضة لمهاجمة جسم المريض. تلقى المرضى نظاماً كيميائياً قوياً لتطهير نخاع عظامهم، ثم تلقوا هذا الحقن المُرشح من المتبرع. وبشكل فريد، ولأن الخلايا الخطيرة قد تمت إزالتها مسبقاً، لم يحتج المرضى لتناول أدوية مثبطة للمناعة قوية بعد الزراعة لمنع الرفض. وهذا يمثل تحولاً كبيراً عن الممارسة القياسية، حيث يجب على المرضى تناول أدوية ثقيلة لشهور أو سنوات، مما يجعلهم عرضة للعدوى.

كانت النتائج في هذا النهج مذهلة عند النظر إليها على المدى الطويل. فقد تتبع الباحثون المرضى لمدة متوسط قدرها سبع سنوات ونصف، وهي فترة طويلة جداً في عالم دراسات السرطان. في هذه المجموعة، لم يشهد مريض واحد عودة لليمفوما هودجكين لديه. ظل كل مريض تلقى الزراعة خالياً من المرض. هذه نتيجة رائعة لمجموعة من الأشخاص الذين فشلت معهم علاجات متعددة أخرى وكان يُنظر إليهم على أنهم ذوو توقعات طبية سيئة للغاية. كما بحثت الدراسة أيضاً في سلامة الإجراء؛ فقد توفي مريضان من المجموعة، لكن لم يمت أي منهما بسبب السرطان. مات أحدهما بسبب عدوى فيروسية شديدة حدثت لأن التركيبة المناعية بين المتبرع والمريض كانت صعبة، وهو موقف يمكن للأدوية المضادة للفيروسات الحديثة منعه إلى حد كبير. أما الآخر، فقد توفي بسبب مضاعفات بعد تلقي جرعة إضافية من خلايا المتبرع لتعزيز جهازهم المناعي، مما أدى للأسف إلى تحفيز رد فعل مناعي. بالنسبة للمرضى الثمانية المتبقين، كانت الزراعة ناجحة، وهم يعيشون الآن دون المرض ودون الحاجة إلى أدوية مثبطة للمناعة طويلة الأمد.

أعاد الجهاز المناعي لهؤلاء المرضى بناء نفسه وفق نمط يمكن التنبؤ به. فالخلايا التي تم الحفاظ عليها في المرشح، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية وخلايا (gamma-delta T cells)، عادت إلى دماء المرضى بسرعة كبيرة، غالباً في غضون الأشهر الأولى. عملت هذه الخلايا كقوة دفاع مبكرة ضد العدوى. أما الخلايا المناعية الأكثر تعقيداً، والتي عادة ما تكون أبطأ في العودة، فقد نمت في النهاية أيضاً، ولكن الوجود المبكر للمدافعين الفطريين ساعد في الحفاظ على سلامة المرضى خلال الفترة الأكثر ضعفاً. لاحظت الدراسة أنه حتى المرضى الذين تلقوا أدوية علاج مناعي قوية قبل الزراعة لم يعانوا من الهجمات المناعية الشديدة التي تُرى أحياناً عند استخدام هذه الأدوية مع الزراعات القياسية. وهذا يشير إلى أنه من خلال إزالة الخلايا المسببة للنزاع، نجح الأطباء في فصل فوائد الجهاز المناعي الجديد عن مخاطره.

رغم أن عدد المرضى في هذه الدراسة كان صغيراً، وأن البحث أُجري في مركز واحد، إلا أن النتائج تقدم اتجاهاً جديداً مقنعاً لعلاج الحالات الصعبة من ليمفوما هودجكين. يثبت هذا النهج أنه من الممكن استخدام متبرع من العائلة، ليس بالضرورة أن يكون تطابقاً مثالياً، دون الخطر العالي للهجمات المناعية المهددة للحياة التي تصاحب عادة مثل هذا الخيار. ومن خلال ترشيح خلايا المتبرع، أنشأ الفريق زراعة قوية ضد السرطان وفي الوقت ذاته لطيفة على جسم المريض. يقر الباحثون بأن هذه الطريقة تتطلب معدات وخبرات متخصصة، مما يجعلها أكثر تعقيداً من الزراعة القياسية. ومع ذلك، بالنسبة للمرضى الذين ليس لديهم خيارات أخرى والذين عاد إليهم المرض، توفر هذه الاستراتيجية مساراً للشفاء كان من الصعب تجربته سابقاً. إن نجاح هذه المجموعة، ولا سيما الغياب التام لانتكاسة السرطان على مدار سنوات عديدة، يشير إلى أن منصة الزراعة المُرشحة هذه هي أداة حيوية وقوية في محاربة ليمفوما هودجكين.