Allogenic Stem Cell Transplantation from Alfabeta T/Cd19 Depleted Haploidentical Donor as Salvage Therapy in In Heavily Pretreated Relapsed/Refractory Patients with Hodgkin Lymphoma

Durante décadas, la comunidad médica se ha enfrentado a una difícil realidad con el linfoma de Hodgkin, un cáncer del sistema inmunológico. Si bien los tratamientos modernos como la quimioterapia, la radiación y los nuevos fármacos de inmunoterapia a menudo pueden lograr que la enfermedad entre en remisión, una minoría obstinada de pacientes ve finalmente cómo el cáncer regresa o se niega a desaparecer. Para estos individuos, el único camino restante hacia una cura potencial ha sido un procedimiento llamado trasplante alogénico de células madre. Esto implica reemplazar toda la médula ósea del paciente con células sanas de un donante, con la esperanza de que el nuevo sistema inmunológico reconozca y destruya cualquier célula cancerosa restante. Sin embargo, este procedimiento vital conlleva un alto precio. El nuevo sistema inmunológico a menudo ataca el cuerpo del paciente en una reacción violenta conocida como enfermedad de injerto contra huésped, mientras que la intensa preparación necesaria para limpiar la antigua médula deja al paciente vulnerable a infecciones graves. Para muchos, el tratamiento en sí mismo se vuelve más peligroso que la enfermedad.

Investigadores de la Universidad de Parma en Italia han estado explorando una forma de mantener el poder curativo de este trasplante eliminando sus efectos secundarios más peligrosos. Se centraron en un tipo específico de donante: un familiar que no es una coincidencia genética perfecta, conocido como donante haploidéntico. Debido a que las coincidencias perfectas son raras y difíciles de encontrar rápidamente, el uso de un familiar ofrece una opción más rápida y accesible. El desafío siempre ha sido que estos donantes no coincidentes conllevan un mayor riesgo de que el nuevo sistema inmunológico ataque al huésped. Para resolver esto, el equipo desarrolló un método para filtrar cuidadosamente las células del donante antes de que se le administren al paciente. Eliminaron las células inmunitarias específicas que causan los ataques peligrosos, manteniendo otras células que ayudan a combatir la infección y el cáncer. Este estudio, que siguió a pacientes durante muchos años, sugiere que este enfoque filtrado puede ofrecer una cura segura y eficaz para los pacientes que se han quedado sin otras opciones.

El equipo de la Universidad de Parma trató a un grupo de once adultos que habían recaído o que tenían linfoma de Hodgkin que no respondió a los tratamientos estándar. Estos pacientes fueron tratados intensamente, habiéndose sometido a un promedio de cinco líneas diferentes de terapia antes de llegar a este punto. Muchos ya habían probado su propio trasplante de células madre, y algunos incluso habían recibido fármacos que bloquean los puntos de control del sistema inmunológico, que ahora son comunes en la atención oncológica. Debido a que estos pacientes habían agotado otras opciones, los médicos recurrieron a un trasplante de un familiar cercano, como un padre, hermano o hijo. El paso crítico en este proceso ocurrió antes de que comenzara el trasplante. Los médicos tomaron las células madre de la sangre del donante y las pasaron por una máquina especializada que actuaba como un tamiz. Esta máquina eliminó las células T alfa-beta, que son las células primarias responsables de los ataques inmunológicos peligrosos, y también eliminó las células B, que a veces pueden causar otras complicaciones.

Lo que quedó en la bolsa de células fue una mezcla cuidadosamente seleccionada. El producto filtrado aún contenía las células madre necesarias para reconstruir el sistema sanguíneo del paciente, junto con células asesinas naturales (natural killer) y un tipo diferente de célula T llamada células T gamma-delta. Estas células restantes son poderosas contra las infecciones y el cáncer, pero tienen menos probabilidades de volverse contra el cuerpo del paciente. Los pacientes recibieron un régimen de quimioterapia fuerte para limpiar su propia médula, y luego recibieron esta infusión de donante filtrada. Únicamente, debido a que las células peligrosas habían sido eliminadas de antemano, los pacientes no necesitaron tomar fármacos inmunosupresores fuertes después del trasplante para prevenir el rechazo. Esto es una desviación significativa de la práctica estándar, donde los pacientes deben tomar medicamentos pesados durante meses o años, dejándolos vulnerables a las infecciones.

Los resultados de este enfoque fueron sorprendentes cuando se analizaron a largo plazo. Los investigadores siguieron a los pacientes durante una mediana de siete años y medio, un tiempo muy largo en el mundo de los estudios sobre el cáncer. En este grupo, ni un solo paciente vio regresar su linfoma de Hodgkin. Cada paciente que recibió el trasplante permaneció libre de la enfermedad. Este es un resultado extraordinario para un grupo de personas que habían fallado en múltiples otros tratamientos y que eran consideradas con un pronóstico muy desfavorable. El estudio también analizó la seguridad del procedimiento. Dos pacientes del grupo fallecieron, pero ninguno murió por el cáncer. Uno murió de una infección viral grave que ocurrió porque el donante y el paciente tenían una combinación difícil de marcadores inmunológicos, una situación que los fármacos antivirales modernos pueden prevenir en gran medida. El otro paciente murió por complicaciones tras recibir una dosis extra de células del donante para potenciar su sistema inmunológico, lo que desafortunadamente desencadenó una reacción inmunitaria. Para los ocho pacientes restantes, el trasplante fue exitoso, y viven sin la enfermedad y sin la necesidad de fármacos inmunosupresores a largo plazo.

El sistema inmunológico de estos pacientes se reconstruyó siguiendo un patrón predecible. Las células que se preservaron en el filtro, como las células asesinas naturales y las células T gamma-delta, regresaron a la sangre de los pacientes muy rápidamente, a menudo dentro de los primeros meses. Estas células actuaron como una fuerza de defensa temprana contra las infecciones. Las células inmunitarias más complejas, que suelen tardar más en regresar, eventualmente también crecieron, pero la presencia temprana de los defensores innatos ayudó a mantener seguros a los pacientes durante su período más vulnerable. El estudio señaló que incluso los pacientes que habían recibido potentes fármacos de inmunoterapia antes del trasplante no sufrieron los ataques inmunológicos severos que se ven a veces cuando estos fármacos se utilizan con trasplantes estándar. Esto sugiere que, al eliminar las células específicas que causan el conflicto, los médicos lograron separar con éxito los beneficios del nuevo sistema inmunológico de sus riesgos.

Si bien el número de pacientes en este estudio es pequeño, y la investigación fue realizada en un solo centro, los hallazgos ofrecen una nueva y convincente dirección para tratar casos difíciles de linfoma de Hodgkin. El enfoque demuestra que es posible utilizar un donante familiar, que no es una coincidencia perfecta, sin el alto riesgo de ataques inmunológicos potencialmente mortales que suele acompañar a tal elección. Al filtrar las células del donante, el equipo creó un trasplante que es tanto potente contra el cáncer como suave con el cuerpo del paciente. Los investigadores reconocen que este método requiere equipo especializado y experiencia, lo que lo hace más complejo que un trasplante estándar. Sin embargo, para los pacientes que no tienen otras opciones y para quienes la enfermedad ha regresado, esta estrategia proporciona un camino hacia una cura que anteriormente era demasiado peligrosa de intentar. El éxito de este grupo, particularmente la ausencia completa de recaída del cáncer durante muchos años, sugiere que esta plataforma de trasplante filtrado es una herramienta viable y poderosa en la lucha contra el linfoma de Hodgkin.