Allogenic Stem Cell Transplantation from Alfabeta T/Cd19 Depleted Haploidentical Donor as Salvage Therapy in In Heavily Pretreated Relapsed/Refractory Patients with Hodgkin Lymphoma

Per decenni, la comunità medica ha affrontato una difficile realtà con il linfoma di Hodgkin, un cancro del sistema immunitario. Sebbene i trattamenti moderni come la chemioterapia, la radioterapia e i nuovi farmaci di immunoterapia possano spesso far entrare la malattia in remissione, una testarda minoranza di pazienti vede infine la malattia tornare o rifiuta di scomparire. Per questi individui, l'unico percorso rimanente verso una potenziale guarigione è stato una procedura chiamata trapianto allogenico di cellule staminali. Questo processo prevede la sostituzione dell'intero midollo osseo del paziente con cellule sane provenienti da un donatore, sperando che il nuovo sistema immunitario riconosca e distrugga eventuali cellule cancerose residue. Tuttavia, questa procedura salvavita comporta un prezzo pesante. Il nuovo sistema immunitario spesso attacca il corpo del paziente in una reazione violenta nota come malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease), mentre la intensa preparazione necessaria per eliminare il vecchio midollo lascia il paziente vulnerabile a gravi infezioni. Per molti, il trattamento stesso diventa più pericoloso della malattia.

I ricercatori dell'Università di Parma, in Italia, hanno esplorato un modo per mantenere il potere curativo di questo trapianto eliminando al contempo i suoi effetti collaterali più pericolosi. Si sono concentrati su un tipo specifico di donatore: un familiare che non è un match genetico perfetto, noto come donatore aploidisensibile (haploidentical). Poiché i match perfetti sono rari e difficili da trovare rapidamente, l'utilizzo di un familiare offre un'opzione più veloce e accessibile. La sfida è sempre stata il fatto che questi donatori non perfettamente compatibili comportano un rischio maggiore che il nuovo sistema immunitario attacchi l'ospite. Per risolvere il problema, il team ha sviluppato un metodo per filtrare attentamente le cellule del donatore prima che vengano somministrate al paziente. Hanno rimosso le specifiche cellule immunitarie che causano gli attacchi pericolosi, mantenendo al contempo altre cellule che aiutano a combattere infezioni e cancro. Questo studio, che ha seguito i pazienti per molti anni, suggerisce che questo approccio filtrato può offrire una cura sicura ed efficace per i pazienti che hanno esaurito altre opzioni.

Il team dell'Università di Parma ha trattato un gruppo di undici adulti che avevano avuto recidive o che presentavano un linfoma di Hodgkin non rispondente ai trattamenti standard. Questi pazienti erano stati sottoposti a trattamenti intensivi, avendo affrontato una media di cinque diverse linee di terapia prima di arrivare a questo punto. Molti avevano già tentato il proprio trapianto di cellule staminali e alcuni avevano persino ricevuto farmaci che bloccano i checkpoint del sistema immunitario, ormai comuni nella cura del cancro. Poiché questi pazienti avevano esaurito altre opzioni, i medici si sono rivolti a un trapianto da un familiare stretto, come un genitore, un fratello o una figlia. Il passaggio critico in questo processo è avvenuto prima dell'inizio del trapianto. I medici hanno prelevato le cellule staminali ematiche del donatore e le hanno fatte passare attraverso una macchina specializzata che agiva come un setaccio. Questa macchina ha rimosso le cellule T alfa-beta, che sono le principali cellule responsabili dei pericolosi attacchi immunitari, e ha rimosso anche le cellule B, che possono talvolta causare altre complicazioni.

Ciò che rimaneva nel sacchetto di cellule era un mix accuratamente selezionato. Il prodotto filtrato conteneva ancora le cellule staminali necessarie per ricostruire il sistema ematico del paziente, insieme alle cellule natural killer e a un altro tipo di cellula T chiamata gamma-delta T. Queste cellule rimanenti sono potenti contro infezioni e cancro, ma sono meno propense ad attaccare il corpo del paziente. I pazienti hanno ricevuto un regime di chemioterapia aggressivo per eliminare il proprio midollo, e poi hanno ricevuto questa infusione filtrata. Unicamente, poiché le cellule pericolose erano state rimosse in precedenza, i pazienti non hanno avuto bisogno di assumere forti farmaci immunosoppressori dopo il trapianto per prevenire il rigetto. Questo rappresenta una significativa deviazione dalla pratica standard, dove i pazienti devono assumere farmaci pesanti per mesi o anni, esponendosi al rischio di infezioni.

I risultati di questo approccio sono stati sorprendenti se osservati a lungo termine. I ricercatori hanno seguito i pazienti per una mediana di sette anni e mezzo, un tempo molto lungo nel mondo degli studi sul cancro. In questo gruppo, non un solo paziente ha visto tornare il linfoma di Hodgkin. Ogni paziente che ha ricevuto il trapianto è rimasto libero dalla malattia. Questo è un risultato straordinario per un gruppo di persone che avevano fallito molteplici altri trattamenti e che erano considerate avere una prognosi molto infausta. Lo studio ha anche esaminato la sicurezza della procedura. Due pazienti del gruppo sono deceduti, ma nessuno di loro è morto a causa del cancro. Uno è morto per una grave infezione virale occorsa perché il donatore e il paziente avevano una combinazione difficile di marcatori immunitari, una situazione che i moderni farmaci antivirali possono ora in gran parte prevenire. L'altro paziente è deceduto per complicazioni dopo aver ricevuto una dose extra di cellule del donatore per potenziare il proprio sistema immunitario, il che purtroamente ha scatenato una reazione immunitaria. Per gli otto pazienti rimanenti, il trapianto è stato un successo e stanno vivendo senza la malattia e senza la necessità di farmaci immunosoppressori a lungo termine.

Il sistema immunitario di questi pazienti si è ricostruito secondo un modello prevedibile. Le cellule che sono state preservate nel filtro, come le cellule natural killer e le cellule T gamma-delta, sono tornate nel sangue dei pazienti molto rapidamente, spesso entro i primi mesi. Queste cellule hanno agito come una forza di difesa precoce contro le infezioni. Le cellule immunitarie più complesse, che solitamente tornano più lentamente, sono cresciute infine anche esse, ma la presenza precoce dei difensori innati ha aiutato a mantenere i pazienti al sicuro durante il periodo più vulnerabile. Lo studio ha notato che anche i pazienti che avevano ricevuto potenti farmaci di immunoterapia prima del trapianto non hanno sofferto degli attacchi immunitari severi che si vedono talvolta quando questi farmaci vengono usati con i trapianti standard. Ciò suggerisce che, rimuovendo le cellule specifiche che causano il conflitto, i medici hanno avuto successo nel separare i benefici del nuovo sistema immunitario dai suoi rischi.

Sebbene il numero di pazienti in questo studio sia piccolo e la ricerca sia stata condotta in un unico centro, i risultati offrono una nuova e convincente direzione per il trattamento dei casi difficili di linfoma di Hodgkin. L'approccio dimostra che è possibile utilizzare un donatore familiare, che non è un match perfetto, senza l'alto rischio di attacchi immunitari potenzialmente letali che solitamente accompagna una tale scelta. Filtrando le cellule del donatore, il team ha creato un trapianto che è allo stesso tempo potente contro il cancro e delicato sul corpo del paziente. I ricercatori riconoscono che questo metodo richiede attrezzature specializzate e competenza, rendendolo più complesso di un trapianto standard. Tuttavia, per i pazienti che non hanno altre opzioni e per coloro per i quali la malattia è tornata, questa strategia fornisce un percorso verso una guarigione che prima era troppo pericolosa da tentare. Il successo di questo gruppo, in particolare la completa assenza di recidive del cancro nel corso di molti anni, suggerisce che questa piattaforma di trapianto filtrato è uno strumento vitale e potente nella lotta contro il linfoma di Hodgkin.