Respiratory virus mRNA as competitive viral RNA increases host factors expression and facilitates viral infection and replication
تكشف هذه الدراسة أن الرنا الخاص بالفيروسات التنفسية يعمل كإسفنج تنافسي لـ ميكرو آر إن إيه (microRNAs) المضيفة النوعية، مما يؤدي إلى زيادة تنظيم العوامل المضيفة التي تعزز التضاعف الفيروسي ونقل المستقبلات من خلال آلية تنظيمية ذات قانون القوة.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تُعد الفيروسات التي تصيب الرئتين، مثل الإنفلونزا والفيروس المسؤول عن كوفيد-19، أساتذة في الاستيلاء على جسم الإنسان. فلكي تتمكن من صنع نسخ من نفسها، يجب عليها تسخير الآلية الداخلية للخلية، وإجبارها على بناء جزيئات فيروسية جديدة بدلاً من الحفاظ على صحة الخلية نفسها. لعقود من الزمن، فهم العلماء أن الفيروسات تفعل ذلك عن طريق إنتاج كميات هائلة من مادتها الوراثية الخاصة، المعروفة باسم الحمض النووي الريبوزي (RNA)، والتي تعمل كمخطط لبناء البروتينات الفيروسية. ومع ذلك، كشفت دراسة جديدة أجراها باحثون من الأكاديمية الصينية للعلوم أن هذه المخططات الفيروسية لا تكتفي فقط بإعطاء التعليمات للخلية لبناء الفيروس، بل تتداخل بنشاط مع نظام الاتصال الداخلي للخلية. يتضمن هذا التداخل نوعاً معيناً من الجزيئات الصغيرة يسمى "microRNA"، والذي يعمل عادةً ككابح، حيث يبطئ إنتاج بروتينات بشرية معينة. وقد اكتشف الباحثون أن الفيروسات تنتج كميات ضخمة من حمضها النووي الريبوزي الخاص لدرجة أنه يعمل مثل "الإسفنجة"، حيث يمتص هذه الجزيئات الكابحة ويترك البروتينات البشرية حرة للعمل بأقصى سرعتها، وهي حالة يستغلها الفيروس للتكاثر بكفاءة أكبر.
تركز الدراسة على فيروسين تنفسيين رئيسيين: سلالة H1N1 من الإنفلونزا وSARS-CoV-2. وفي حالة فيروس الإنفلونزا، وجد الباحثون أن جزءاً محدداً من الشفرة الوراثية للفيروس، يسمى قطعة PA، يحتوي على تسلسل يتطابق تماماً مع microRNA بشري معروف باسم hsa-miR-10a-5p. في الظروف العادية، يرتبط هذا الـ microRNA ببروتين بشري يسمى CAMK2B ويثبط نشاطه. ومع ذلك، عندما يصيب فيروس الإنفلونزا الخلية، فإنه يغمر البيئة بـ RNA الخاص بقطعة PA. يتنافس هذا الـ RNA الفيروسي مع تعليمات البروتين البشري للحصول على الـ microRNA، مما يستولي فعلياً على انتباه الـ microRNA. ومع انشغال الـ microRNA بالـ RNA الفيروسي، يتحرر بروتين CAMK2B البشري من تثبيطه ويصبح نشطاً للغاية. وأوضح الباحثون أن بروتين CAMK2B النشط هذا يقوم بعد ذلك بإضافة علامة كيميائية، وهي مجموعة فوسفات، إلى بروتين فيروسي يسمى M1. تعمل عملية الوسم هذه كمفتاح، يفتح باب الخروج النووي للخلية ويسمح للمادة الوراثية للفيروس بمغادرة النواة والتجمع في فيروسات جديدة. وبدون هذه المنافسة، يتكاثر الفيروس ببطء شديد.
أكد الباحثون هذه الآلية من خلال إنشاء نسخة من فيروس الإنفلونزا حيث لم تعد قطعة PA قادرة على الارتباط بالـ microRNA. وعندما أصابت هذه النسية المعدلة الخلايا، فشلت في تنشيط بروتين CAMK2B البشري بفعالية، وانخفضت قدرتها على التكاثر بشكل كبير مقارنة بالفيروس البري. كما لاحظ الفريق أن الفيروس ينتج فائضاً هائلاً من الـ RNA الخاص به مقارنة بكمية الـ microRNA المتاحة؛ ففي تجاربهم، كانت كمية الـ RNA الفيروسي موجودة بمقادير سمحت له بالتفوق بفعالية على التعليمات الجينية البشرية. وهذا يشير إلى أن الفيروس لا يحتاج إلى تغيير بروتيناته ليزداد كفاءة، بل ببساال كثرة حجمه وتدفق معلوماته لغمر النظام التنظيمي للخلية.
لوحظت استراتيجية مماثلة مع SARS-CoV-2، الفيروس المسؤول عن الجائحة العالمية. في هذه الحالة، يستخدم الفيروس قسماً مختلفاً من شفرته الوراثية، وتحديداً المنطقة غير المترجمة '3 (3' UTR)، للتنافس على microRNA مختلف يسمى hsa-miR-1307-3p. في الحالة الطبيعية، يحافظ هذا الـ microRNA على بروتين بشري يسمى CCZ1B تحت السيطرة. وعندما يصيب SARS-CoV-2 الخلية، فإن الـ 3' UTR الوفير الخاص به يرتبط بالـ microRNA، مما يمنعه من تثبيط CCZ1B. وتؤدي الزيادة الناتجة في نشاط CCZ1B إلى مساعدة الخلية على نقل مستقبل بشري يسمى ACE2 من داخل الخلية إلى سطحها. وبما أن ACE2 هو الباب الذي يدخل من خلاله SARS-CoV-2 إلى الخلية، فإن وجود المزيد منه على السطح يجعل الخلية أكثر عرضة للعدوى. ووجد الباحثون أنه عندما قاموا بحظر الـ microRNA أو زيادة الـ RNA الفيروسي، ارتفع مقدار ACE2 على سطح الخلية، مما سهل دخول الفيروس. وعلى العكس من ذلك، عندما قللوا من نشاط CCZ1B، واجه الفيروس صعوبة في إصابة الخلايا.
بحثت الدراسة أيضاً في كيفية تفسير هذه الآليات للاختلافات في سلوك السلالات المختلفة من هذه الفيروسات. حلل الباحثون التسلسلات الجينية لأنواع مختلفة من الإنفلونزا ومتغيرات SARS-CoV-2 لمعرفة ما إذا كانت مواقع الارتباط التنافسية هذه محفوظة. ووجدوا أن مواقع الارتباط لفيروس الإنفلونزا كانت محفوظة للغاية في السلالات المعروفة بمعدلات التكاثر العالية، مثل H1N1 وH7N9. وبالنسبة لـ SARS-CoV-2، كان موقع الارتباط موجوداً في المتغيرات المبكرة مثل ألفا، وبيتا، وغاما، وكذلك في المتغير الفرعي الأولي لأوميكرون، ولكنه أظهر طفرات أو حذف في المتغيرات الفرعية اللاحقة لأوميكرون. يشير هذا إلى أن الفيروس قد يكون تطور ليعتمد بشكل أقل على هذه الآلية المحددة في السلالات الأحدث، أو أن عوامل أخرى قد تولت المهمة. كما لاحظ الباحثون أنه بينما وجدت بروتينات "سبايك" و"النوكليوكابسيد" لـ SARS-CoV-2 زيادة في الإشارات الالتهابية في الخلية، فإن الـ 3' UTR تحديداً هو الذي دفع زيادة بروتين CCZ1B، مما يسلط الضوء على أن أجزاء مختلفة من الشفرة الوراثية للفيروس تلعب أدواراً متميزة في التلاعب بالمضيف.
من خلال رسم خرائط لهذه التفاعلات، قدم الباحثون رؤية كمية لكيفية تأثير مستويات الـ RNA الفيروسي على مستويات البروتين البشري. وأظهروا أن العلاقة تتبع نمطاً يمكن التنبؤ به حيث يزدل مقدار البروتين البشري مع زيادة مقدار الـ RNA الفيروسي، ولكن ليس في خط مستقيم بسيط. تساعد هذه العلاقة الرياضية في تفسير سبب نجاح بعض الفيروسات في التكاثر أكثر من غيرها؛ فالأمر لا يتعلق فقط بمدى جودة ارتباط الفيروس بالخلية، بل بمدى فعالية مادته الوراثية في تعطيل الشبكة التنظيمية الداخلية للخلية. وتشير النتائج إلى أن الحجم الهائل للـ RNA الفيروسي المنتج أثناء العدوى هو عامل حاسم في قدرة الفيروس على التلاعب بالمضيف. ويبدو أن التنافس على الـ microRNA هو استراتيجية واسعة الانتشار تستخدمها الفيروسات التنفسية لتحويل دفاعات الخلية المضيفة إلى أدوات لتكاثرها الخاص.
تمتد آثار هذا الاكتشاف إلى ما هو أبعد من مجرد فهم كيفية عمل هذه الفيروسات المحددة. فقد حدد الباحثون أن هذه الآلية التنافسية لا تقتقتصر على جين واحد أو اثنين فقط، بل من المرجح أنها تتضمن شبكة من التفاعلات بين الـ RNA الفيروسي، والـ microRNA، وعشرات البروتينات البشرية. لقد قاموا بتصور هذه الروابط ووجدوا أن العديد من العوامل البشرية التي تساعد الفيروسات على التكاثر يُرجح أنها تخضع لنفس تأثير "الإسفجة". وهذا يعني أن الفيروس ليس مجرد مسافر سلبي في الخلية، بل هو متلاعب نشط يعيد تشكيل البيئة الخلوية عن طريق إغراقها بتعليماتها الوراثية الخاصة. كما تشير الدراسة إلى أن الطفرات في المناطق غير المشفرة للفيروس، والتي لا تغير البروتينات الفيروسية نفسها، يمكن أن تغير بشكل جذري قدرة الفيروس على العدوى والانتشار من خلال تغيير مدى قدرته على التنافس على هذه الـ microRNA. وهذا يقدم منظوراً جديداً لكيفية تطور السلالات الفيروسية ولماذا يصبح بعضها أكثر قدرة على العدوى.
في نهاية المطاف، توفر الأبحاث صورة أوضح لـ "لعبة شد الحبل" الجزيئية التي تحدث عندما يصيب فيروس تنفسي خلية بشرية. فهي تظهر أن الفيروس لا يفوز ببناء أجزائه فحسب، بل بتعطيل قدرة الخلية على تنظيم أجزائها الخاصة. يعمل الـ RNA الفيروسي كعامل تنافسي، حيث يستولي على الجزيئات التنظيمية الصغيرة التي من شأنها أن تبقي الآلية الخلوية تحت السيطرة. وهذا يترك البروتينات الخلوية الخاصة، التي يحتاجها الفيروس لتكاثره، حرة للعمل بمستويات عالية. وتؤكد الدراسة أن هذه الآلية هي جزء أساسي من طريقة عمل هذه الفيروسات، مما يوفر زاوية جديدة لفهم الإمراض الفيروسي، وربما تحديد طرق جديدة لتعطيل دورة العدوى من خلال استهداف هذه التفاعلات المحددة بين الـ RNA الفيروسي والبشري.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.