Respiratory virus mRNA as competitive viral RNA increases host factors expression and facilitates viral infection and replication

फेफड़ों को संक्रमित करने वाले वायरस, जैसे कि फ्लू और कोविड-19 के पीछे का वायरस, मानव शरीर को अपने नियंत्रण में लेने के उस्ताद हैं। अपनी प्रतियां बनाने के लिए, इन हमलावरों को कोशिका की आंतरिक मशीनरी पर कब्जा करना पड़ता है, जिससे कोशिका को अपनी स्वयं की सेहत बनाए रखने के बजाय नए वायरल कण बनाने के लिए मजबूर किया जा सके। दशकों से, वैज्ञानिक समझते आए हैं कि वायरस ऐसा अपनी स्वयं की आनुवंशिक सामग्री, जिसे आरएनए (RNA) के रूप में जाना जाता है, की भारी मात्रा का उत्पादन करके करते हैं, जो वायरल प्रोटीन बनाने के लिए एक ब्लूप्रिंट के रूप में कार्य करता है। हालांकि, चीनी विज्ञान अकादमी के शोधकर्ताओं के एक नए अध्ययन से पता चला है कि ये वायरल ब्लूप्रिंट केवल कोशिका को वायरस बनाने का निर्देश ही नहीं देते; वे कोशिका की अपनी आंतरिक संचार प्रणाली में भी सक्रिय रूप से हस्तक्षेप करते हैं। इस हस्तक्षेप में माइक्रोआरएनए (microRNA) नामक एक विशिष्ट प्रकार का छोटा अणु शामिल है, जो सामान्यतः एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है, जिससे कुछ मानव प्रोटीनों के उत्पादन की गति धीमी हो जाती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि वायरस अपने स्वयं के आरएनए का इतना अधिक उत्पादन करते हैं कि यह एक स्पंज की तरह काम करता है, जो इन ब्रेकिंग अणुओं को सोख लेता है और मानव प्रोटीनों को पूरी गति से चलने के लिए स्वतंत्र छोड़ देता है, एक ऐसी स्थिति जिसका वायरस अधिक कुशलता से प्रतिकृति बनाने के लिए लाभ उठाता है।

यह अध्ययन दो प्रमुख श्वसन वायरसों पर केंद्रित है: इन्फ्लुएंजा का H1N1 स्ट्रेन और SARS-CoV-2। फ्लू वायरस के मामले में, शोधकर्ताओं ने पाया कि वायरस के जेनेटिक कोड का एक विशिष्ट खंड, जिसे PA सेगमेंट कहा जाता है, में एक ऐसा अनुक्रम है जो मानव माइक्रोआरएनए hsa-miR-10a-5p के साथ पूरी तरह मेल खाता है। सामान्य परिस्थितियों में, यह माइक्रोआरएनए CAMK2B नामक एक मानव प्रोटीन से जुड़ता है और इसकी गतिविधि को दबा देता है। हालांकि, जब फ्लू वायरस कोशिका को संक्रमित करता है, तो वह वातावरण को PA RNA से भर देता है। यह वायरल RNA माइक्रोआरएनए के लिए मानव प्रोटीन के निर्देशों के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, प्रभावी रूप से माइक्रोआरएनए का ध्यान अपनी ओर खींच लेता है। माइक्रोआरएनए के वायरल RNA द्वारा व्यस्त होने के साथ, मानव CAMK2B प्रोटीन अपने दमन से मुक्त हो जाता है और अत्यधिक सक्रिय हो जाता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि यह सक्रिय CAMK2B प्रोटीन फिर M1 नामक एक वायरल प्रोटीन पर एक रासायनिक टैग, एक फॉस्फेट समूह, जोड़ता है। यह टैगिंग प्रक्रिया एक चाबी की तरह कार्य करती है, जो कोशिका के परमाणु निकास द्वार को खोल देती है और वायरस की आनुवंशिक सामग्री को केंद्रक (न्यूक्लियस) से बाहर निकलने और नए वायरस के रूप में असेंबल होने की अनुमति देती है। इस प्रतिस्पर्धा के बिना, वायरस बहुत धीमी गति से प्रतिकृति बनाता है।

शोधकर्ताओं ने एक ऐसा संस्करण बनाकर इस तंत्र की पुष्टि की जहाँ PA खंड अब माइक्रोआरएनए से नहीं जुड़ सकता था। जब इस संशोधित वायरस ने कोशिकाओं को संक्रमित किया, तो यह मानव CAMK2B प्रोटीन को प्रभावी ढंग से सक्रिय करने में विफल रहा, और वाइल्ड-टाइप वायरस की तुलना में इसकी प्रतिकृति बनाने की क्षमता काफी कम हो गई। टीम ने यह भी देखा कि वायरस उपलब्ध माइक्रोआरएनए की मात्रा की तुलना में अपने स्वयं के RNA का विशाल अतिरिक्त उत्पादन करता है; उनके प्रयोगों में, वायरल RNA की मात्रा इतनी थी कि वह मानव आनुवंशिक निर्देशों के साथ प्रभावी ढंग से प्रतिस्पर्धा करने में सक्षम था। यह सुझाव देता है कि वायरस को अधिक कुशल बनने के लिए अपने स्वयं के प्रोटीनों को उत्परिवर्तित (mutate) करने की आवश्यकता नहीं है; यह केवल शुद्ध मात्रा के माध्यम से कोशिका की नियामक प्रणाली को अभिभूत कर देता है।

एक समान रणनीति SARS-CoV-2 के साथ देखी गई, जो वैश्विक महामारी के लिए जिम्मेदार वायरस है। इस मामले में, वायरस अपने जेनेटिक कोड के एक अलग हिस्से, विशेष रूप से 3' अनट्रांसलेटेड रीजन (3' UTR) का उपयोग, hsa-miR-1307-3p नामक एक अलग माइक्रोआरएनए के लिए प्रतिस्पर्धा करने के लिए करता है। सामान्यतः, यह माइक्रोआरएनए CCZ1B नामक एक मानव प्रोटीन को नियंत्रण में रखता है। जब SARS-CoV-2 कोशिका को संक्रमित करता है, तो इसका प्रचुर 3' UTR RNA माइक्रोआरएनए से जुड़ जाता है, जिससे इसे CCZ1B को दबाने से रोका जा सके। परिणामी CCZ1B गतिविधि में वृद्धि कोशिका के आंतरिक भाग से ACE2 नामक एक मानव रिसेप्टर को उसके सतह तक ले जाने में मदद करती है। चूंकि ACE2 वह द्वार है जिसके माध्यम से SARS-CoV-2 कोशिका में प्रवेश करता है, इसलिए इसकी सतह पर अधिक ACE2 होने से कोशिका संक्रमण के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब उन्होंने माइक्रोआरएनए को ब्लॉक किया या वायरल RNA बढ़ाया, तो कोशिका की सतह पर ACE2 की मात्रा बढ़ गई, जिससे वायरल प्रवेश सुगम हो गया। इसके विपरीत, जब उन्होंने CCZ1B की गतिविधि को कम किया, तो वायरस को कोशिकाओं को संक्रमित करने में संघर्ष करना पड़ा।

अध्ययन ने यह भी देखा कि ये तंत्र विभिन्न स्ट्रेन के इन वायरसों के व्यवहार में अंतर को कैसे समझा सकते हैं। शोधकर्ताओं ने विभिन्न फ्लू सबटाइप्स और SARS-CoV-2 वेरिएंट के जेनेटिक सीक्वेंस का विश्लेषण किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या ये प्रतिस्पर्धी बाइंडिंग साइट्स संरक्षित हैं। उन्होंने पाया कि फ्लू वायरस के लिए बाइंडिंग साइट्स उन स्ट्रेन में अत्यधिक संरक्षित थीं जो उच्च प्रतिकृति दर के लिए जाने जाते हैं, जैसे कि H1N1 और H7N9। SARS-CoV-2 के लिए, बाइंडिंग साइट अल्फा, बीटा और गामा जैसे शुरुआती वेरिएंट्स के साथ-साथ प्रारंभिक ओमिक्रॉन उप-वेरिएंट में मौजूद थी, लेकिन बाद के ओमिक्रॉन उप-वेरिएंट में इसमें उत्परिवर्तन या विलोपन (deletions) देखा गया। यह सुझाव देता है कि वायरस इस विशिष्ट तंत्र पर कम निर्भर रहने के लिए विकसित हुआ है, या अन्य कारकों ने इसकी जगह ले ली है। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि जबकि SARS-CoV-2 के स्पाइक और न्यूक्लियोकैप्सिड प्रोटीन कोशिका में सूजन संबंधी संकेतों को बढ़ाते पाए गए, वहीं 3' UTR ने विशेष रूप से CCZ1B प्रोटीन की वृद्धि को प्रेरित किया, जो यह उजागर करता है कि वायरस के जेनेटिक कोड के विभिन्न हिस्से मेजबान को हेरफेर करने में अलग-अलग भूमिकाएँ निभाते हैं।

इन अंतःक्रियाओं का मानचित्रण करके, शोधकर्ताओं ने एक मात्रात्मक दृश्य प्रदान किया कि कैसे वायरल RNA स्तर मानव प्रोटीन स्तरों को प्रभावित करते हैं। उन्होंने दिखाया कि यह संबंध एक अनुमानित पैटर्न का अनुसरण करता है जहाँ मानव प्रोटीन की मात्रा बढ़ने के साथ वायरल RNA की मात्रा बढ़ती है, लेकिन यह एक सरल सीधी रेखा में नहीं है। यह गणितीय संबंध यह समझाने में मदद करता है कि कुछ वायरस अन्य की तुलना में अधिक सफल क्यों होते; यह केवल इस बारे में नहीं है कि वायरस कोशिका से कितनी अच्छी तरह जुड़ता है, बल्कि इस बारे में है कि उसकी आनुवंशिक सामग्री कोशिका के आंतरिक नियामक नेटवर्क को कितनी प्रभावी ढंग से बाधित कर सकती है। निष्कर्ष बताते हैं कि संक्रमण के दौरान उत्पादित वायरल RNA की विशाल मात्रा मेजबान को हेरफेर करने की वायरस की क्षमता में एक महत्वपूर्ण कारक है। माइक्रोआरएनए के लिए यह प्रतिस्पर्धा श्वसन वायरसों द्वारा उपयोग की जाने वाली एक व्यापक रणनीति प्रतीत होती है ताकि मेजबान कोशिका की अपनी रक्षा प्रणाली को अपने स्वयं के प्रतिकृति निर्माण के उपकरण में बदला जा सके।

इस खोज के निहितार्थ केवल इन विशिष्ट वायरसों के काम करने के तरीके को समझने तक सीमित नहीं हैं। शोधकर्ताओं ने पहचान की कि यह प्रतिस्पर्धी तंत्र केवल एक या दो जीन तक सीमित नहीं है बल्कि इसमें वायरल RNA, माइक्रोआरएनए और दर्जनों मानव प्रोटीनों के बीच अंतःक्रियाओं का एक नेटवर्क शामिल है। उन्होंने इन कनेक्शनों को विज़ुअलाइज़ किया और पाया कि कई मानव कारक जो वायरसों को प्रतिकृति बनाने में मदद करते हैं, संभवतः इसी "स्पंज" प्रभाव द्वारा नियंत्रित होते हैं। इसका अर्थ है कि वायरस कोशिका में केवल एक निष्क्रिय यात्री नहीं है बल्कि एक सक्रिय हेरफेरकर्ता है जो अपने स्वयं के आनुवंशिक निर्देशों की बाढ़ लाकर कोशिकीय वातावरण को नया आकार देता है। अध्ययन यह भी बताता है कि वायरस के नॉन-कोडिंग क्षेत्रों में उत्परिवर्तन, जो स्वयं वायरल प्रोटीनों को नहीं बदलते हैं, फिर भी इन माइक्रोआरएनए के लिए प्रतिस्पर्धा करने की क्षमता को बदलकर संक्रमण फैलाने की वायरस की क्षमता को नाटकीय रूप से बदल सकते हैं। यह इस बात पर एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है कि वायरल स्ट्रेन कैसे विकसित होते हैं और कुछ अधिक संक्रामक क्यों हो जाते हैं।

अंततः, यह शोध एक स्पष्ट चित्र प्रदान करता है कि जब एक श्वसन वायरस मानव कोशिका को संक्रमित करता है तो आणविक खींचतान (molecular tug-of-war) कैसे होती है। यह दिखाता है कि वायरस न केवल अपने हिस्से बनाने से जीतता है, बल्कि कोशिका की अपने हिस्सों को नियंत्रित करने की क्षमता को अक्षम करके भी जीतता है। वायरल RNA एक प्रतिस्पर्धी एजेंट के रूप में कार्य करता है, उन छोटे नियामक अणुओं को अलग कर देता है जो अन्यथा कोशिका की मशीनरी को नियंत्रण में रखते। यह कोशिका के अपने प्रोटीनों को, जिनकी वायरस को अपनी प्रतिकृति के लिए आवश्यकता होती है, उच्च स्तर पर कार्य करने के लिए स्वतंत्र छोड़ देता है। अध्ययन पुष्टि करता है कि यह तंत्र कि ये वायरस कैसे कार्य करते हैं इसका एक मौलिक हिस्सा है, जो वायरल पैथोजेनेसिस (रोगजनन) को समझने और इन विशिष्ट अंतःक्रियाओं को लक्षित करके संक्रमण चक्र को बाधित करने के नए तरीकों की पहचान करने के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है।