Respiratory virus mRNA as competitive viral RNA increases host factors expression and facilitates viral infection and replication

Les virus qui infectent les poumons, comme la grippe et le virus derrière la COVID-19, sont des maîtres de l'usurpation du corps humain. Pour faire des copies d'eux-mêmes, ces envahisseurs doivent détourner la machinerie interne de la cellule, la forçant à construire de nouvelles particules virales au lieu de maintenir la propre santé de la cellule. Pendant des décennies, les scientifiques ont compris que les virus font cela en produisant des quantités massives de leur propre matériel génétique, appelé ARN, qui sert de plan de construction pour bâtir des protéines virales. Cependant, une nouvelle étude de chercheurs de l'Académie chinoise des sciences révèle que ces plans de construction viraux font plus que simplement instruire la cellule sur la façon de construire le virus ; ils interfèrent activement avec le propre système de communication de la cellule. Cette interférence implique un type spécifique de petite molécule appelée micro-ARN, qui agit normalement comme un frein, ralentissant la production de certaines protéines humaines. Les chercheurs ont découvert que les virus produisent tellement de leur propre ARN qu'il agit comme une éponge, absorbant ces molécules de freinage et laissant les protéines humaines libres de fonctionner à plein régime, un état que le virus exploite ensuite pour se répliquer plus efficacement.

L'étude se concentre sur deux virus respiratoires majeurs : la souche H1N1 de l'influenza et le SARS-CoV-2. Dans le cas du virus de la grippe, les chercheurs ont découvert qu'un segment spécifique du code génétique du virus, appelé segment PA, contient une séquence qui correspond parfaitement à un micro-ARN humain connu sous le nom de hsa-miR-10a-5p. En temps normal, ce micro-ARN se lie à une protéine humaine appelée CAMK2B et supprime son activité. Cependant, lorsque le virus de la grippe infecte une cellule, il inonde l'environnement de l'ARN du segment PA. Cet ARN viral entre en compétition avec les instructions de la protéine humaine pour le micro-ARN, volant efficacement l'attention du micro-ARN. Avec le micro-ARN occupé par l'ARN viral, la protéine humaine CAMK2B est libérée de sa suppression et devient hautement active. Les chercheurs ont démontré que cette protéine CAMK2B active attache ensuite une étiquette chimique, un groupe phosphate, à une protéine virale appelée M1. Ce processus de marquage agit comme une clé, déverrouillant la porte de sortie nucléaire de la cellule et permettant au matériel génétique du virus de quitter le noyau et de s'assembler en nouveaux virus. Sans cette compétition, le virus se réplique beaucoup plus lentement.

Les chercheurs ont confirmé ce mécanisme en créant une version du virus de la grippe où le segment PA ne pouvait plus se lier au micro-ARN. Lorsque ce virus modifié infectait des cellules, il ne parvenait pas à activer efficacement la protéine humaine CAMK2B, et sa capacité de réplication chutait considérablement par rapport au virus sauvage. L'équipe a également observé que le virus produit un énorme excès de son propre ARN par rapport à la quantité de micro-ARN disponible ; dans leurs expériences, l'ARN viral était présent en quantités qui lui permettaient de l'emporter efficacement sur les instructions génétiques humaines. Cela suggère que le virus n'a pas besoin de muter ses propres protéines pour devenir plus efficace ; il submerge simplement le système de régulation de la cellule par sa simple puissance de volume.

Une stratégie similaire a été observée avec le SARS-CoV-2, le virus responsable de la pandémie mondiale. Dans ce cas, le virus utilise une autre section de son code génétique, spécifiquement la région 3' non traduite (3' UTR), pour entrer en compétition avec un autre micro-ARN appelé hsa-miR-1307-3p. Normalement, ce micro-ARN maintient en échec une protéine humaine nommée CCZ1B. Lorsque le SARS-CoV-2 infecte une cellule, son abondant ARN 3' UTR se lie au micro-ARN, empêchant ce dernier de supprimer CCZ1B. L'augmentation de l'activité de CCZ1B qui en résulte aide la cellule à transporter un récepteur humain appelé ACE2 de l'intérieur de la cellule vers sa surface. Puisque l'ACE2 est la porte par laquelle le SARS-CoV-2 pénètre dans la cellule, le fait d'en avoir davantage à la surface rend la cellule beaucoup plus susceptible d'être infectée. Les chercheurs ont constaté que lorsqu'ils bloquaient le micro-ARN ou augmentaient l'ARN viral, la quantité d'ACE2 à la surface de la cellule augmentait, facilitant l'entrée virale. Inversement, lorsqu'ils réduisaient l'activité de CCZ1B, le virus peinait à infecter les cellules.

L'étude a également examiné comment ces mécanismes pourraient expliquer les différences de comportement entre les diverses souches de ces virus. Les chercheurs ont analysé les séquences génétiques de différents sous-types de grippe et variants du SARS-CoV-2 pour voir si ces sites de liaison compétitive étaient préservés. Ils ont découvert que les sites de liaison pour le virus de la grippe étaient hautement conservés dans les souches connues pour leurs taux de réplication élevés, telles que H1N1 et H7N9. Pour le SARS-CoV-2, le site de liaison était présent dans les variants antérieurs comme Alpha, Beta et Gamma, ainsi que dans le sous-variant Omicron initial, mais il présentait des mutations ou des délétions dans les sous-variants plus récents d'Omicron. Cela suggère que le virus peut avoir évolué pour dépendre moins de ce mécanisme spécifique dans les nouvelles souches, ou que d'autres facteurs ont pris le relais. Les chercheurs ont également noté que si les protéines spike et nucléocapside du SARS-CoV-2 augmentaient les signaux inflammatoires dans la cellule, le 3' UTR stimulait spécifiquement l'augmentation de la protéine CCZ1B, soulignant que différentes parties du code génétique du virus jouent des rôles distincts dans la manipulation de l'hôte.

En cartographiant ces interactions, les chercheurs ont fourni une vue quantitative de la manière dont les niveaux d'ARN viral influencent les niveaux de protéines humaines. Ils ont montré que la relation suit un schéma prévisible où la quantité de protéine humaine augmente à mesure que la quantité d'ARN viral augmente, mais pas selon une ligne droite simple. Cette relation mathématique aide à expliquer pourquoi certains virus réussissent mieux à se répliquer que d'autres ; il ne s'agit pas seulement de la capacité du virus à se lier à une cellule, mais de l'efficacité avec laquelle son matériel génétique peut perturber le réseau de régulation interne de la cellule. Les conclusions suggèrent que le volume massif d'ARN viral produit pendant une infection est un facteur critique dans la capacité du virus à manipuler l'hôte. Cette compétition pour les micro-ARN semble être une stratégie répandue utilisée par les virus respiratoires pour transformer les propres défenses de l'hôte en outils pour leur propre réplication.

Les implications de cette découverte s'étendent au-delà de la compréhension du fonctionnement de ces virus spécifiques. Les chercheurs ont identifié que ce mécanisme compétitif ne se limite pas à un ou deux gènes, mais implique probablement un réseau d'interactions entre l'ARN viral, les micro-ARN et des dizaines de protéines humaines. Ils ont visualisé ces connexions et ont découvert que de nombreux facteurs humains qui aident les virus à se répliquer sont probablement régulés par ce même effet « éponge ». Cela signifie que le virus n'est pas seulement un passager passif dans la cellule, mais un manipulateur actif qui remodèle l'environnement cellulaire en l'inondant de ses propres instructions génétiques. L'étude souligne également que les mutations dans les régions non codantes du virus, qui ne modifient pas les protéines virales elles-mêmes, pourraient tout de même modifier radicalement la capacité du virus à infecter et à se propager en changeant sa capacité à entrer en compétition pour ces micro-ARN. Cela offre une nouvelle perspective sur la façon dont les souches virales évoluent et pourquoi certaines deviennent plus infectieuses que d'autres.

Enfin, la recherche fournit une image plus claire du bras de fer moléculaire qui se produit lorsqu'un virus respiratoire infecte une cellule humaine. Elle montre que le virus gagne non seulement en construisant ses propres composants, mais aussi en désactivant la capacité de la cellule à réguler ses propres composants. L'ARN viral agit comme un agent compétitif, séquestrant les petites molécules régulatrices qui, autrement, maintiendraient la machinerie cellulaire sous contrôle. Cela laisse les propres protéines de la cellule, dont le virus a besoin pour sa propre réplication, libres de fonctionner à des niveaux élevés. L'étude confirme que ce mécanisme est une partie fondamentale du fonctionnement de ces virus, offrant un nouvel angle pour comprendre la pathogenèse virale et potentiellement identifier de nouvelles façons de perturber le cycle d'infection en ciblant ces interactions spécifiques entre l'ARN viral et l'ARN humain.