Respiratory virus mRNA as competitive viral RNA increases host factors expression and facilitates viral infection and replication
这项研究揭示了呼吸道病毒 RNA 作为特定宿主 microRNA 的竞争性海绵，通过幂律调节机制上调宿主因子，从而增强病毒复制和受体转运。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
感染肺部的病毒，如流感病毒和导致新冠肺炎（COVID-19）的病毒，是劫持人体的高手。为了复制自身，这些入侵者必须接管细胞的内部机制，强迫细胞去构建新的病毒颗粒，而不是维持细胞自身的健康。几十年来，科学家们一直了解病毒是通过产生大量的自身遗传物质（称为 RNA）来做到这一点的，这种 RNA 是构建病毒蛋白质的蓝图。然而，来自中国科学院研究人员的一项新研究表明，这些病毒蓝图的作用不仅仅是指导细胞制造病毒；它们还积极地干扰细胞自身的内部通信系统。这种干扰涉及一种被称为微小 RNA（microRNA）的特定类型的小分子，这种分子通常充当“刹车”，减缓某些人类蛋白质的产生。研究人员发现，病毒产生的自身 RNA 如此之多，以至于它表现得像一块“海绵”，吸收了这些起刹车作用的分子，使得人类蛋白质得以不受限制地全速运行，而病毒正是利用这种状态来更高效地进行复制。
该研究重点关注了两种主要的呼吸道病毒：H1N1 型流感病毒和 SARS-CoV-2。在流感病毒的情况下，研究人员发现病毒遗传密码中的一个特定片段（称为 PA 片段）包含一个与人类微小 RNA（hsa-miR-10a-5p）完美匹配的序列。在正常情况下，这种微小 RNA 会结合到一种名为 CAMK2B 的人类蛋白质上并抑制其活性。然而，当流感病毒感染细胞时，它会在环境中大量释放 PA RNA。这种病毒 RNA 会与人类蛋白质的指令竞争这种微小 RNA，有效地夺取了微小 RNA 的注意力。由于微小 RNA 被病毒 RNA 占据，人类 CAMK2B 蛋白质从其抑制状态中被释放出来，并变得高度活跃。研究人员证明，这种活跃的 CAMK2B 蛋白质随后会为一个被称为 M1 的病毒蛋白质添加一个化学标签——磷酸基团。这个标记过程就像一把钥匙，开启了细胞的核出口门，允许病毒的遗传物质离开细胞核并组装成新的病毒。如果没有这种竞争，病毒的复制速度会慢得多。
研究人员通过创造一个无法让 PA 片段与微小 RNA 结合的改良版流感病毒，证实了这一机制。当这种改良后的病毒感染细胞时，它无法有效激活人类 CAMK2B 蛋白质，其复制能力与野生型病毒相比显著下降。团队还观察到，与可用的微小 RNA 相比，病毒产生的自身 RNA 量极其庞大；在他们的实验中，病毒 RNA 的存在量足以使其有效地胜过人类的遗传指令。这表明，病毒不需要通过突变自身的蛋白质来变得更高效；它只需通过 sheer volume（巨大的数量）来压倒细胞的调节系统。
在针对导致全球大流行的 SARS-CoV-2 病毒的研究中，也观察到了类似的策略。在这种情况下，病毒利用其遗传密码的一个不同部分，即 3' 非翻译区（3' UTR），来与另一种微小 RNA（hsa-miR-1307-3p）进行竞争。通常，这种微小 RNA 会约束一种名为 CCZ1B 的人类蛋白质。当 SARS-CoV-2 感染细胞时，其丰富的 3' UTR RNA 会结合这种微小 RNA，阻止其抑制 CCZ1B。由此产生的 CCZ1B 活性增加有助于细胞将一种名为 ACE2 的人类受体从细胞内部运输到细胞表面。由于 ACE2 是 SARS-CoV-2 进入细胞的“门”，细胞表面拥有更多的 ACE2 会使细胞更容易受到感染。研究人员发现，当他们阻断微小 RNA 或增加病毒 RNA 时，细胞表面的 ACE2 数量会上升，从而促进病毒进入。相反，当他们降低 CCZ1B 的活性时，病毒便难以感染细胞。
研究还探讨了这些机制如何解释不同毒株的行为差异。研究人员分析了不同流感亚型和 SARS-CoV-2 变异株的遗传序列，以观察这些竞争性结合位点是否得到了保留。他们发现，在已知具有高复制率的毒株（如 H1N1 和 H7N9）中，流感病毒的结合位点具有高度保守性。对于 SARS-CoV-2，该结合位点存在于早期变异株（如 Alpha、Beta 和 Gamma）以及最初的 Omicron 亚型中，但在后期的 Omicron 亚型中出现了突变或缺失。这表明病毒可能在进化过程中减少了对这一特定机制的依赖，或者其他因素已经取代了它。研究人员还注意到，虽然 SARS-CoV-2 的刺突蛋白（spike protein）和核衣壳蛋白（nucleocapsid protein）被发现会增加细胞的炎症信号，但 3' UTR 特别驱动了 CCZ1B 蛋白的增加，这凸显了病毒遗传密码的不同部分在操纵宿主方面扮演着截然不同的角色。
通过绘制出这些相互作用，研究人员提供了关于病毒 RNA 水平如何影响人类蛋白质水平的定量视图。他们展示了这种关系遵循一种可预测的模式，即随着病毒 RNA 数量的增加，人类蛋白质的数量也会增加，但并非简单的直线关系。这种数学关系有助于解释为什么某些病毒比其他病毒更成功地进行复制；这不仅取决于病毒与细胞的结合能力有多强，还取决于其遗传物质破坏细胞内部调节网络的效果有多好。研究结果表明，感染期间产生的病毒 RNA 的巨大总量是病毒操纵宿主的关键因素。这种对微小 RNA 的竞争似乎是呼吸道病毒使用的一种广泛策略，旨在将宿主细胞自身的防御机制转化为自身复制的工具。
这项发现的影响不仅限于理解这两类特定的病毒。研究人员确定，这种竞争机制并不局限于一两个基因，而可能涉及病毒 RNA、微小 RNA 与数十种人类蛋白质之间的相互作用网络。他们可视化了这些连接，并发现许多帮助病毒复制的人类因子很可能也受到这种“海绵效应”的调节。这意味着病毒不仅仅是细胞中的被动乘客，还是一个通过向细胞内大量注入自身遗传指令来重塑细胞环境的主动操纵者。研究还指出，病毒非编码区的突变（即使这些突变不会改变病毒蛋白质本身）仍可能通过改变其与微小 RNA 竞争的能力，从而极大地改变病毒的感染和传播能力。这为我们理解病毒株如何进化以及为什么某些毒株更具传染性提供了新的视角。
最终，这项研究为呼吸道病毒感染人类细胞时发生的分子层面的“拉锯战”提供了更清晰的图景。它表明，病毒获胜不仅在于构建自己的零件，还在于禁用细胞调节自身零件的能力。病毒 RNA 作为一个竞争性因子，隔离了那些本应约束细胞机制的微小调节分子。这使得细胞自身所需的蛋白质能够不受限制地高度运作。研究证实，这种机制是这些病毒运作的基本组成部分，为理解病毒致病机理以及寻找通过靶向这些特定的病毒与人类 RNA 相互作用来中断感染循环的新方法提供了新的角度。
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