GABRA6 receptor knockout promotes the progression of bladder cancer of mice by increasing the amount of M2 type macrophages in tumor microenvironment

يُعد سرطان المثانة مرضاً خطيراً يصيب العضو المسؤول عن تخزين البول، وغالباً ما يضطر المرضى بسببه إلى الخضوع لعمليات جراحية صعبة أو الاعتماد على علاجات لا تنجح مع الجميع. ولفهم كيفية محاربة الجسم لهذا المرض، ينظر العلماء إلى الجهاز المناعي، وتحديداً مجموعة من خلايا الدم البيضاء تسمى الخلايا التائية (CD8+ T cells). تعمل هذه الخلايا كجنود متخصصين في الجسم، قادرة على التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها. ومع ذلك، فإن الأورام ذكية؛ فهي تخلق بيئة واقية يمكنها خداع هؤلاء الجنود لجعلهم يتراجعون أو ينقلبون ضد أنفسهم. وهناك لاعب رئيسي آخر في ساحة المعركة المجهرية هذه، وهو رسول كيميائي يُعرف باسم "غابا" (GABA). وبينما يشتهر "غابا" بتهدئة الإشارات العصبية في الدماغ، فإنه يوجد أيضاً خارج الجهاز العصبي، حيث يؤثر على كيفية سلوك الخلايا المناعية. والسؤال الذي واجهه الباحثون لفترة طويلة هو ما إذا كان هذا الكيميائي يساعد الجهاز المناعي في محاربة السرطان أم أنه يساعد السرطان بالخطأ على الاختباء.

قرر فريق من العلماء في مستشفى جيش التحرير الشعبي الصيني التحقيق في هذا الغموض من خلال التركيز على مستقبل محدد، وهو بروتين صغير على سطح الخلايا المناعية يعمل بمثابة "قفل" لـ "غابا". لقد كانوا مهتمين بشكل خاص بنسخة من هذا القفل تسمى (GABRA6). ولمعرفة ما يحدث عند فقدان هذا القفل المحدد، قام الباحثون بإنشاء مجموعة خاصة من الفئران المعدلة وراثياً بحيث تفتقر إلى مستقبل (GABRA6). ثم أدخلوا خلايا سرطان المثانة في هذه الفئران وقارنوا تقدمها بالفئران التي لا تزال تمتلك المستقبل. كانت النتائج مفاجئة وغير متوقعة؛ ففي أنبوب الاختبار، عندما أخذ العلماء خلايا مناعية من الفئران التي تفتقر إلى المستقبل وخلطوها مع خلايا سرطانية، كانت الخلايا المناعية في الواقع أقوى، حيث هاجمت السرطان بشراسة أكبر، مما أدى إلى موت الخلايا الورمية بشكل أسرع وإطلاق المزيد من الأسلحة الكيميائية المستخدمة لتدمير الغزاة.

ومع ذلك، عندما نظر العلماء داخل الفئران الحية، انقلبت القصة تماماً. فقد طورت الفئران التي تفتقر إلى مستقبل (GABRA6) أورام مثانة أكبر بكثير وأكثر عدوانية من الفئران التي تمتلك المستقبل. نما السرطان بشكل أسرع وانتشر بعمق أكبر في جدار المثانة في الفئران التي تفتقر إلى المستقبل. خلق هذا تناقضاً: كانت الخلايا المناعية أفضل في قتل السرطان في حالة العزل، لكن السرطان هو الذي انتصر داخل الحيوان الحي. ولحل هذا اللغز، فحص الباحثون البيئة داخل الأورام، واكتشفوا أن غياب مستقبل (GABRA6) تسبب في تحول هائل في أنواع الخلايا التي تعيش داخل الورم. وتحديداً، كانت الأورام في الفئران التي تم تعديلها جينياً مليئة بعدد كبير من الخلايا البلعمية من النوع (M2). وهي نوع من الخلايا المناعية التي تساعد عادة في التئام الجروح، ولكن في سياق السرطان، غالباً ما تعمل كحارس شخصي للورم، مما يثبط الهجوم المناعي.

وجد الباحثون أن الأورام التي تفتقر إلى (GABRA6) تنتج مستويات عالية من بروتين محدد يسمى (CD5L)، والذي يعمل كإشارة لتحويل الخلايا المناعية الطبيعية إلى هذه الخلايا البلعمية (M2) الواقية. هذا الفيض من الخلايا الواقية أنشأ درعاً حول الورم، مما منع بفعالية الخلايا التائية (CD8+) القوية من الوصول إلى الخلايا السرطانية والقيام بعملها. ولإثبات أن هذه الخلايا الواقية كانت هي سبب المشكلة، عالج العلماء الفئران بمادة تعمل على إزالة الخلايا البلعمية من الجسم. وعندما تمت إزالة الخلايا البلعمية (M2) الواقية، انكمشت الأورام في الفئران التي تفتقر إلى مستقبل (GABRA6) بشكل ملحوح، وتمكن الجهاز المناعي من استعادة السيطرة. أكدت هذه التجربة أن المستقبل المفقود لم يضعف الجنود المناعيين أنفسهم، بل أطلق سلسلة من التفاعلات التي ملأت ساحة المعركة بالكثير من الحراس الشخصيين للعدو.

تشير الدراسة إلى أن مستقبل (GABRA6) يعمل عادةً كمكبح لإنتاج هذه الخلايا الواقية للورم. وعندما يغيب المستقبل، يفشل المكبح، مما يؤدي إلى إنتاج مفرط لبروتين (CD5L) وما يتبعه من طفرة في الخلايا البلعمية (M2) التي تثبط الاستجابة المناعية. وبينما تكون الخلايا المناعية مستعدة ومتحمسة للقتال، إلا أنها تُحاصر بسبب العدد الهائل من الخلايا التي تعمل ضدهم في بيئة الورم. يسلط هذا البحث الضوء على آلية معقدة حيث يمكن لبروتين واحد مفقود أن يغير المشهد الكامل للورم، محولاً النصر المحتمل للجهاز المناعي إلى هزيمة. وتوفر هذه النتائج منظوراً جديداً لسبب صعوبة علاج بعض أنواع سرطان المثانة، وتشير إلى أن العلاجات المستقبلية قد لا تحتاج فقط إلى تقوية الجنود المناعيين، بل أيضاً إلى إزالة الدروع الواقية التي تبنيها الأورام حول نفسها.