GABRA6 receptor knockout promotes the progression of bladder cancer of mice by increasing the amount of M2 type macrophages in tumor microenvironment

Blasenkrebs ist eine schwere Erkrankung, die das Organ betrifft, das für die Speicherung von Urin zuständig ist, und Patienten oft dazu zwingt, sich schwierigen Operationen zu unterziehen oder sich auf Behandlungen zu verlassen, die bei nicht jedem wirken. Um zu verstehen, wie der Körper gegen diese Krankheit kämpft, untersuchen Wissenschaftler das Immunsystem, insbesondere eine Gruppe von weißen Blutkörperchen, die als CD8+-T-Zellen bezeichnet werden. Diese Zellen fungieren als spezialisierte Soldaten des Körpers, die in der Lage sind, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Tumore sind jedoch clever; sie erschaffen eine schützende Umgebung, die diese Soldaten austricksen kann, damit sie den Kampf einstellen oder sich gegen sie wenden. Ein weiterer wichtiger Akteur auf diesem mikroskopischen Schlachtfeld ist ein chemischer Botenstoff namens GABA. Während GABA vor allem dafür bekannt ist, Nervensignale im Gehirn zu beruhigen, existiert es auch außerhalb des Nervensystems, wo es beeinflusst, wie Immunzellen reagieren. Die Frage, mit der Forscher schon lange konfrontiert sind, lautet, ob dieser chemische Stoff dem Immunsystem hilft, den Krebs zu bekämpfen, oder ob er dem Krebs versehentlich hilft, sich zu verstecken.

Ein Team von Wissenschaftlern am Chinesischen PLA General Hospital beschloss, dieses Rätsel zu untersuchen, indem es sich auf einen spezifischen Rezeptor konzentrierte – ein winziges Protein auf der Oberfläche von Immunzellen, das wie ein Schloss für GABA fungiert. Sie waren besonders an einer Version dieses Schlosses namens GABRA6 interessiert. Um zu sehen, was passiert, wenn dieses spezifische Schloss fehlt, erzeugten die Forscher eine spezielle Gruppe von Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass ihnen der GABRA6-Rezeptor fehlte. Sie führsten dann Blasenkrebszellen in diese Mäuse ein und verglichen deren Fortschritt mit Mäusen, die den Rezeptor noch besaßen. Die Ergebnisse waren überraschend und kontraintuitiv. Im Reagenzglas, als die Wissenschaftler Immunzellen aus den Mäusen ohne den Rezeptor nahmen und sie mit Krebszellen mischten, waren die Immunzellen tatsächlich stärker. Sie griffen den Krebs aggressiver an, was dazu führte, dass die Tumorzellen schneller starben und mehr der chemischen Waffen freisetzten, die zur Zerstörung von Eindringlingen verwendet werden.

Doch als die Wissenschaftler in den lebenden Mäusen nachsahen, kehrte sich die Geschichte völlig um. Die Mäuse, denen der GABRA6-Rezeptor fehlte, entwickelten wesentlich größere und aggressivere Blasen Tumore als die Mäuse mit dem Rezeptor. Der Krebs wuchs in den Mäusen ohne den Rezeptor schneller und breitete sich tiefer in die Blasenwand aus. Dies erzeugte ein Paradoxon: Die Immunzellen waren besser darin, Krebs in Isolation zu töten, aber der Krebs gewann im lebenden Tier. Um dieses Rätsel zu lösen, untersuchten die Forscher die Umgebung innerhalb der Tumore. Sie entdeckten, dass das Fehlen des GABRA6-Rezeptors zu einer massiven Verschiebung der Zelltypen führte, die in den Tumoren lebten. Insbesondere waren die Tumore in den Knockout-Mäusen mit einer hohen Anzahl von M2-Makrophagen gefüllt. Dies sind eine Art von Immunzellen, die normalerweise Wunden heilen sollen, im Kontext von Krebs jedoch oft als Leibwächter für den Tumor fungieren und den Angriff des Immunsystems unterdrücken.

Die Forscher fanden heraus, dass die GABRA6-defizienten Tumore hohe Mengen eines spezifischen Proteins namens CD5L produzierten, das als Signal dient, um normale Immunzellen in diese schützenden M2-Makrophagen zu verwandeln. Diese Flut an schützenden Zellen bildete einen Schild um den Tumor und blockierte effektiv die leistungsstarken CD8+-T-Zellen daran, den Krebs zu erreichen und ihre Aufgabe zu erfüllen. Um zu beweisen, dass diese schützenden Zellen die Ursache des Problems waren, behandelten die Wissenschaftler die Mäuse mit einer Substanz, die Makrophagen aus dem Körper entfernt. Als die schützenden M2-Zellen beseitigt wurden, schrumpften die Tumore in den Mäusen ohne den GABRA6-Rezeptor signifikant, und das Immunsystem war wieder in der Lage, die Kontrolle zurückzugewinnen. Dieses Experiment bestätigte, dass der fehlende Rezeptor nicht die Immunsoldaten selbst schwächte, sondern stattdessen eine Kettenreaktion auslöste, die das Schlachtfeld mit zu vielen Leibwächtern für den Feind füllte.

Die Studie legt nahe, dass der GABRA6-Rezeptor normalerweise als Bremse für die Produktion dieser tumorprotektiven Zellen fungiert. Wenn der Rezeptor fehlt, versagt die Bremse, was zu einer Überproduktion von CD5L und einem anschließenden Anstieg von M2-Makrophagen führt, die die Immunantwort unterdrücken. Während die Immunzellen selbst bereit und begierig sind zu kämpfen, werden sie durch die schiere Anzahl der Zellen, die in der Tumorumgebung gegen sie arbeiten, überwältigt. Diese Forschung hebt einen komplexen Mechanismus hervor, bei dem ein einzelnes fehlendes Protein die gesamte Landschaft eines Tumors verändern kann, wodurch ein potenzieller Sieg des Immunsystems in eine Niederlage verwandelt wird. Die Erkenntnisse bieten eine neue Perspektung darauf, warum einige Blasenkrebsarten so schwierig zu behandeln sind, und legen nahe, dass zukünftige Therapien sich möglicherweise nicht nur darauf konzentrieren müssen, die Immunsoldaten zu stärken, sondern auch darauf, die schützenden Schilde zu entfernen, die Tumore um sich selbst aufbauen.