GABRA6 receptor knockout promotes the progression of bladder cancer of mice by increasing the amount of M2 type macrophages in tumor microenvironment

膀胱癌是一种严重的疾病，它影响着负责储存尿液的器官，常迫使患者接受艰难的手术，或依赖并非对每个人都有效的治疗手段。为了了解人体如何对抗这种疾病，科学家们观察了免疫系统，特别是被称为 CD8+ T 细胞的一类白细胞。这些细胞就像是身体里的专业士兵，能够识别并摧毁癌细胞。然而，肿瘤非常狡猾；它们会创造一个保护性环境，从而诱骗这些士兵放弃抵抗，甚至转而攻击自身。在这场微观战场上的另一个关键角色是一种被称为 GABA 的化学信使。虽然 GABA 以镇静大脑中的神经信号而闻名，但它也存在于神经系统之外，影响免疫细胞的行为。研究人员长期面临的问题是，这种化学物质究竟是帮助免疫系统对抗癌症，还是在无意中帮助了癌症进行伪装。

中国解放军总医院的一个科学家团队决定通过关注一种特定的受体来调查这个谜团，这种受体是免疫细胞表面的一种微小蛋白质，其作用类似于 GABA 的“锁”。他们对名为 GABRA6 的这种特定“锁”版本特别感兴趣。为了观察缺失这种特定“锁”时会发生什么，研究人员创建了一组经过基因工程改造、缺失了 GABRA6 受体的特殊小鼠。随后，他们将膀胱癌细胞引入这些小鼠体内，并将它们的进展与仍具有该受体的小鼠进行了对比。结果令人惊讶且违反直觉。在试管实验中，当科学家取出缺失受体小鼠的免疫细胞并将其与癌细胞混合时，这些免疫细胞实际上变得更强了。它们更积极地攻击癌症，导致肿瘤细胞死亡得更快，并释放出更多用于摧毁入侵者的化学武器。

然而，当科学家在活体小鼠体内进行观察时，情况却完全反转了。缺失 GABRA6 受体的小鼠比拥有该受体的小鼠长出了更大、更具侵略性的膀胱肿瘤。在缺失受体的小鼠体内，癌症生长得更快，并向膀胱壁深处扩散。这产生了一个悖论：免疫细胞在隔离状态下更擅长杀死癌症，但在活体动物体内，癌症却赢了。为了解开这个谜团，研究人员检查了肿瘤内部的环境。他们发现，GABRA6 受体的缺失导致了肿瘤内生存细胞类型的巨大转变。具体而言，缺失受体的小鼠体内的肿瘤充满了大量的 M2 巨噬细胞。这类免疫细胞通常用于帮助伤口愈合，但在癌症背景下，它们往往充当肿瘤的“保镖”，抑制免疫系统的攻击。

研究人员发现，缺失 GABRA6 的肿瘤产生了高水平的一种名为 CD5L 的特定蛋白质，它作为一种信号，将正常的免疫细胞转化为这些具有保护作用的 M2 巨噬细胞。这些保护性细胞的大量涌入在肿瘤周围形成了一道盾牌，有效地阻挡了强大的 CD8+ T 细胞接触癌细胞并履行职责。为了证明这些保护性细胞就是问题的根源，科学家使用了一种能从体内清除巨噬细胞的物质对小鼠进行处理。当这些保护性的 M2 细胞被清除后，缺失 GABRA6 受体的小鼠体内的肿瘤显著缩小，免疫系统得以重新夺回控制权。这次实验证实，缺失的受体并没有削弱免疫士兵本身，而是触发了一场连锁反应，让战场上充斥了过多的“保镖”来保护敌人。

这项研究表明，GABRA6 受体通常充当生产这些肿瘤保护细胞的“刹车”。当受体缺失时，刹车失灵，导致 CD5L 的过度产生以及随之而来的 M2 巨噬细胞激增，从而抑制了免疫反应。虽然免疫细胞本身已准备就绪并渴望战斗，但它们却被肿瘤环境中大量与之对抗的细胞所压倒。这项研究揭示了一种复杂的机制，即单一蛋白质的缺失可以改变整个肿瘤的格局，将免疫系统的潜在胜利转变为失败。这些发现为为什么某些膀胱癌如此难以治疗提供了新的视角，并表明未来的疗法可能不仅需要专注于加强免疫士兵，还需要专注于清除肿瘤在自身周围建立的保护性屏蔽。