GABRA6 receptor knockout promotes the progression of bladder cancer of mice by increasing the amount of M2 type macrophages in tumor microenvironment

मूत्र को जमा करने वाले अंग को प्रभावित करने वाला मूत्राशय का कैंसर एक गंभीर बीमारी है, जो अक्सर मरीजों को कठिन सर्जरी से गुजरने या उन उपचारों पर निर्भर रहने के लिए मजबूर करती है जो हर किसी के लिए काम नहीं करते हैं। शरीर इस बीमारी से कैसे लड़ता है, इसे समझने के लिए वैज्ञानिक प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) को देखते हैं, विशेष रूप से सफेद रक्त कोशिकाओं के एक समूह को जिसे CD8+ T कोशिकाएं कहा जाता है। ये कोशिकाएं शरीर के विशेष सैनिकों के रूप में कार्य करती हैं, जो कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और नष्ट करने में सक्षम होती हैं। हालांकि, ट्यूमर चतुर होते हैं; वे एक सुरक्षात्मक वातावरण बनाते हैं जो इन सैनिकों को शांत रहने या उनके विरुद्ध खड़े होने के लिए धोखा दे सकता है। इस सूक्ष्म युद्धक्षेत्र में एक अन्य प्रमुख खिलाड़ी एक रासायनिक संदेशवाहक है जिसे GABA के रूप में जाना जाता है। जबकि GABA मस्तिष्क में तंत्रिका संकेतों को शांत करने के लिए प्रसिद्ध है, यह तंत्रिका तंत्र के बाहर भी मौजूद होता है, जहाँ यह प्रतिरक्षा कोशिकाओं के व्यवहार को प्रभावित करता है। शोधकर्ता लंबे समय से इस प्रश्न का सामना कर रहे थे कि क्या यह रसायन प्रतिरक्षा प्रणाली को कैंसर से लड़ने में मदद करता है या क्या यह अनजाने में कैंसर को छिपने में मदद करता है।

चाइनीज पीएलए जनरल हॉस्पिटल के वैज्ञानिकों की एक टीम ने एक विशिष्ट रिसेप्टर पर ध्यान केंद्रित करके इस रहस्य की जांच करने का निर्णय लिया, जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर एक छोटा प्रोटीन है जो GABA के लिए एक ताले की तरह कार्य करता है। वे विशेष रूप से इस ताले के एक संस्करण में रुचि रखते थे जिसे GABRA6 कहा जाता है। यह देखने के लिए कि जब यह विशिष्ट ताला गायब होता है तो क्या होता है, शोधकर्ताओं ने चूहों का एक विशेष समूह बनाया जिन्हें आनुवंशिक रूप से GABRA6 रिसेप्टर के बिना इंजीनियर किया गया था। इसके बाद उन्होंने इन चूहों में मूत्राशय के कैंसर की कोशिकाएं डालीं और उन चूहों के साथ उनकी प्रगति की तुलना की जिनमें अभी भी वह रिसेप्टर मौजूद था। परिणाम आश्चर्यजनक और विरोधाभासी थे। टेस्ट ट्यूब में, जब वैज्ञानिकों ने बिना रिसेप्टर वाले चूहों से प्रतिरक्षा कोशिकाओं को लिया और उन्हें कैंसर कोशिकाओं के साथ मिलाया, तो प्रतिरक्षा कोशिकाएं वास्तव में अधिक मजबूत थीं। उन्होंने कैंसर पर अधिक आक्रामक रूप से हमला किया, जिससे ट्यूमर कोशिकाएं तेजी से मर गईं और हमलावरों को नष्ट करने के लिए उपयोग किए जाने वाले रासायनिक हथियारों का अधिक उत्सर्जन हुआ।

फिर भी, जब वैज्ञानिकों ने जीवित चूहों के भीतर देखा, तो कहानी पूरी तरह बदल गई। जिन चूहों में GABRA6 रिसेप्टर की कमी थी, उनमें रिसेप्टर वाले चूहों की तुलना में बहुत बड़े और अधिक आक्रामक मूत्राशय के ट्यूमर विकसित हुए। बिना रिसेप्टर वाले चूहों में कैंसर तेजी से बढ़ा और मूत्राशय की दीवार में गहराई तक फैल गया। इसने एक विरोधाभास पैदा किया: प्रतिरक्षा कोशिकाएं अलगाव में कैंसर को मारने में बेहतर थीं, लेकिन जीवित जानवर के भीतर कैंसर जीत गया। इस पहेली को सुलझाने के लिए, शोधकर्ताओं ने ट्यूमर के भीतर के वातावरण की जांच की। उन्होंने पाया कि GABRA6 रिसेप्टर की अनुपस्थिति ने ट्यूमर के भीतर जीवित कोशिकाओं के प्रकारों में एक बड़ा बदलाव ला दिया। विशेष रूप से, नॉकआउट चूहों के ट्यूमर में M2 मैक्रोफेज की उच्च संख्या थी। ये मैक्रोफेज प्रतिरक्षा कोशिकाओं के एक प्रकार हैं जो आमतौर पर घावों को भरने में मदद करते हैं, लेकिन कैंसर के संदर्भ में, अक्सर ट्यूमर के लिए एक बॉडीगार्ड के रूप में कार्य करते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के हमले को दबा देते हैं।

शोधकर्ताओं ने पाया कि GABRA6-कमी वाले ट्यूमर CD5L नामक एक विशिष्ट प्रोटीन का उच्च स्तर उत्पन्न करते हैं, जो सामान्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को इन सुरक्षात्मक M2 मैक्रोफेज में बदलने के संकेत के रूप में कार्य करता है। इन सुरक्षात्मक कोशिकाओं के इस सैलाब ने ट्यूमर के चारों ओर एक ढाल बना दी, जो प्रभावी रूप से शक्तिशाली CD8+ T कोशिकाओं को कैंसर कोशिकाओं तक पहुँचने और अपना काम करने से रोक देती है। यह साबित करने के लिए कि ये सुरक्षात्मक कोशिकाएं ही समस्या का कारण थीं, वैज्ञानिकों ने चूहों को एक ऐसे पदार्थ से उपचारित किया जो शरीर से मैक्रोफेज को हटा देता है। जब सुरक्षात्मक M2 कोशिकाओं को हटा दिया गया, तो बिना GABRA6 रिसेप्टर वाले चूहों में ट्यूमर काफी सिकुड़ गया, और प्रतिरक्षा प्रणाली फिर से नियंत्रण पाने में सक्षम हुई। इस प्रयोग ने पुष्टि की कि गायब रिसेप्टर ने स्वयं प्रतिरक्षा सैनिकों को कमजोर नहीं किया था; बल्कि, इसने एक ऐसी श्रृंखला शुरू की जिसने युद्धक्षेत्र को दुश्मन के लिए बहुत अधिक बॉडीगार्डों से भर दिया।

अध्ययन बताता है कि GABRA6 रिसेप्टर सामान्य रूप से इन ट्यूमर-सुरक्षात्मक कोशिकाओं के उत्पादन पर एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है। जब रिसेप्टर गायब होता है, तो ब्रेक विफल हो जाता है, जिससे CD5L का अत्यधिक उत्पादन और उसके बाद M2 मैक्रोफेज का उछाल आता है जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबा देते हैं। जबकि प्रतिरक्षा कोशिकाएं खुद लड़ने के लिए तैयार और उत्सुक हैं, वे ट्यूमर के वातावरण में उनके विरुद्ध काम करने वाली कोशिकाओं की भारी संख्या से अभिभूत हो जाती हैं। यह शोध एक जटिल तंत्र को उजागर करता है जहाँ एक एकल गायब प्रोटीन पूरे परिदृश्य को बदल सकता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली की संभावित जीत को हार में बदल दिया जाता है। ये निष्कर्ष एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं कि कुछ मूत्राशय के कैंसर का इलाज करना इतना कठिन क्यों है और यह सुझाव देते हैं कि भविष्य के उपचारों को न केवल प्रतिरक्षा सैनिकों को मजबूत करने पर, बल्कि उन सुरक्षात्मक ढालों को हटाने पर भी ध्यान केंद्रित करने की आवश्यकता हो सकती है जो ट्यूमर अपने चारों ओर बनाते हैं।