PRL-1-Enhanced PD-MSCs Promote Liver Regeneration by Improving Endothelial Barrier Function via HGF/c-Met Signaling in Liver Injury

يُعد الكبد عضواً مرناً، قادراً على إصلاح نفسه بعد التعرض لتلف حاد عبر تنمية أنسجة جديدة لتعويض ما فُقد. ومع ذلك، عندما يصبح الإصابة مزمناً ومتكرراً، يمكن لعملية الشفاء هذه أن تخرج عن مسارها الصحيح. فبدلاً من استعادة الأنسجة السليمة، يبدأ الكبد في تكوين ندبات، وهي حالة تُعرف بالتليف، والتي تؤدي في النهاية إلى تصلب العضو وتعطيل قدرته على أداء وظائفه. ويتمثل جزء حاسم، وغالباً ما يتم التغاضي عنه، في فشل الكبد في علاقة بـأوعيته الدموية. ففي الكبد السليم، تكون الأوعية الدقيقة التي تحمل الدم والمغذيات مبطنة بطبقة واقية محكمة من الخلايا تتحكم فيما يمر عبرها. وعندما يضرب الإصابة المزمنة، تصبح هذه البطانة مسربة وغير وظيفية، مما يسمح للسوائل والبروتينات بالتسرب إلى الأنسجة المحيطة. ويغذي هذا التسرب الالتهاب والندبات، مما يخلق حلقة مفرغة تمنع الكبد من التجدد. وللخروج من هذه الحلقة، يستكشف العلماء طرقاً لمساعدة الأوعية الدموية في الكبد على الشفاء، آملين أن يؤدي تثبيت الشبكة الوعائية إلى السماح للعضو باستعادة وظائفه.

في دراسة نُشرت في مجلة "Stem Cell Research & Therapy"، بحث باحثون في استراتيجية محددة لإصلاح هذا البطانة الوعائية التالفة باستخدام نوع من الخلايا الجذعية المشتقة من المشيمة. وتُعرف هذه الخلايا، وهي الخلايا الجذعية الميزنشيمية المشتقة من المشيمة، بقدرتها المعروفة بالفعل على تقليل الالتهاب وتعزيز الشفاء. وقد تساءل الفريق، الذي قاده علماء في جامعة CHA في كوريا الجنوبية، عما إذا كان بإمكانهم جعل هذه الخلايا أكثر فعالية من خلال هندستها لإنتاج مستويات أعلى من بروتين معين يسمى PRL-1. هذا البروتين موجود بشكل طبيعي في الكبد أثناء عملية التجدد، ومن المعروف أنه يساعد الخلايا على الحركة والانقسام. وافترض الباحثون أن تعزيز مستويات PRL-1 في هذه الخلايا الجذعية لن يساعد خلايا الكبد نفسها فحسب، بل سيرسل أيضاً إشارات أقوى إلى الأوعية الدموية المتضررة، مما يساعدها على الانغلاق والعمل بشكل صحيح مرة أخرى.

ولاختبار هذه الفكرة، أنشأ الفريق نموذجاً لإصابة الكبد المزمنة في الجرذان. فقد تسببوا في تلف الكبد على مدار اثني عشر أسبوعاً عن طريق إعطاء مادة كيميائية تسمى "ثيوأسيتاميد" (thioacetamide)، والتي تسبب ندبات والتهابات في الكبد، محاكية بذلك الحالة البشرية لمرض تليف الكبد. وبمجرد استقرار الإصابة، قسموا الحيوانات إلى مجموعات؛ حيث لم يتلقَ بعضها أي علاج، بينما تلقى آخرون حقنة وريدية من الخلايا الجذعية القياسية المشتقة من المشيمة أو الخلايا المهندسة والمعززة ببروتين PRL-1. وتتبع الباحثون الخلايا باستخدام علامة فلورية ووجدوا أن الخلايا المهندسة بقيت في الكبد بشكل أكثر فعالية من الخلايا القياسية. والأهم من ذلك، أظهرت الجرذان التي تلقت الخلايا المعززة بـ PRL-1 علامات أفضل بكثير للتعافي؛ إذ أشارت اختبارات الدم لديهم إلى انخفاض في تلف الكبد، وأظهرت أنسجة الكبد مستويات أعلى من البروتينات المرتبطة بوظائف الكبد الصحية والتجدد.

ثم نظرت الدراسة بدقة فيما كان يحدث داخل الكبد للتسبب في هذا التحسن. واكتشف الباحثون أن الخلايا الجذعية المهندسة كانت تفرز كميات أعلى بكثير من عامل نمو يسمى "عامل نمو الخلايا الكبدية" (HGF). وهذا الجزيء هو إشارة قوية تخبر الخلايا بالنمو والبقاء. وفي الجرذان التي تلقت الخلايا الجذعية المعززة، كانت مستويات HGF أعلى، وكانت المستقبلات على خلايا الكبد التي تكتشف هذه الإشارة أكثر نشاطاً. وبدا أن هذا التنشيط يحفز سلسلة من التفاعلات التي ساعدت في تثبيت الأوعية الدموية. لاحظ الباحثون أن الأوعية الدموية في الجرذان المعالجة كانت أقل اتساعاً، والأهم من ذلك، أنها كانت أقل تسريباً. وقد قاسوا ذلك عن طريق حقن صبغة فلورية في أوردة الجرذان؛ ففي الحيوانات غير المعالجة، تسربت الصبغة من الأوعية إلى الأنسجة المحيطة، ولكن في الجرذان التي عولجت بالخلاء المهندسة، ظلت الصبغة محتواة بإحكام داخل الأوعية الدموية، مما يشير إلى استعادة وظيفة الحاجز.

ولفهم كيفية تواصل الخلايا الجذعية مع الأوعية الدموية، نقل الفريق تجاربهم إلى بيئة مختبرية باستخدام خلايا بشرية مزروعة في طبق. فقد عرضوا خلايا الأوعية الدموية البشرية لنفس المادة الكيميائية الضارة المستخدمة في الجرذان، والتي تسببت في فقدان الخلايا لقدرتها على تشكيل شبكة محكمة وزيادة نفاذيتها. وعندما أضافوا الخلايا الجذعية المعززة بـ PRL-1 إلى خلايا الأوعية المتضررة، بدأت الشبكة في إصلاح نفسها؛ حيث أعادت الخلايا الاتصال، مشكلةً بنية أكثر تنظيماً، وانخفض تسرب السوائل عبر طبقة الخلايا بشكل ملحوظ. كما اختبر الباحثون دواءً يمنع إشارة HGF لمعرفة ما إذا كان هذا المسار ضرورياً، وعندما قاموا بحظر الإشارة، لم تتمكن الخلايا الجذعية من إصلاح الضرر بشكل كامل، مما أكد أن إشارة HGF هي الآلية الرئيسية التي تقود عملية التعافي. وتشير الدراسة إلى أنه من خلال تعزيز إنتاج PRL-1، تصبح الخلايا الجذعية أكثر قدرة على إطلاق HGF، والذي بدوره يساعد بطانة الأوعية الدموية على الانغلاق والعمل بشكل سليم.

يسلط هذا العمل الضوء على مسار محدد حيث يمكن للخلايا الجذعية أن تساعد في تعافي الكبد ليس فقط عبر استبدال الأنسجة التالفة، بل من خلال إصلاح البيئة التي تعيش فيها خلايا الكبد. وتشير النتائج إلى أن الخلايا الجذبية المهندسة تعمل على تقوية الحاجز الوعائي للكبد، مما يقلل من الالتهاب والندبات التي تتبع عادةً الإصابة المزمنة. وبينما أجريت الدراسة على الحيوانات والمزارع الخلوية، فإن النتائج توفر آلية واضحة لكيفية استخدام هذه الخلايا لعلاج أمراض الكبد. ويخلص الباحثون إلى أن تعزيز الخلايا الجذعية بـ PRL-1 يعد استراتيجية واعدة لتحسين قوتها العلاجية، مما يقدم نهجاً جديداً محتملاً لمساعدة الكبد على الشفاء من خلال إصلاح إمداداته الدموية أولاً.