PRL-1-Enhanced PD-MSCs Promote Liver Regeneration by Improving Endothelial Barrier Function via HGF/c-Met Signaling in Liver Injury

간은 급성 손상 시 소실된 조직을 보충하기 위해 새로운 조직을 키워낼 수 있는 회복력을 가진 탄력적인 장기입니다. 그러나 부상이 만성적이고 반복적으로 발생하면, 이 치유 과정은 잘못된 방향으로 흐를 수 있습니다. 건강한 조직을 복구하는 대신, 간은 섬유화라고 알려진 흉터가 생기기 시작하며, 이는 결국 장기를 딱딱하게 만들고 기능을 방해합니다. 이 실패의 핵심적이면서도 종종 간과되는 부분은 간의 혈관과 관련이 있습니다. 건강한 간에서는 혈액과 영양분을 운반하는 미세 혈관들이 무엇이 통과할지를 조절하는 조밀하고 보호적인 세포층으로 둘러싸여 있습니다. 만성적인 손상이 닥치면 이 내벽이 새고 기능이 저하되어, 주변 조직으로 액체와 단백질이 유출됩니다. 이러한 유출은 염증과 흉터를 부채질하며, 간이 재생되는 것을 가로막는 악순환을 만듭니다. 이 순환을 끊기 위해, 과학자들은 간의 혈관이 치유되도록 돕는 방법을 탐구하고 있으며, 혈관 네트워크를 안정화함으로써 장기가 기능을 회복할 수 있기를 기대하고 있습니다.

Stem Cell Research & Therapy에 발표된 한 연구에서, 연구진은 태반 유래 줄기세포를 사용하여 손상된 혈관 내벽을 수리하는 특정 전략을 조사했습니다. '태반 유래 중간엽 줄기세포'로 알려진 이 세포들은 이미 염증을 줄이고 치유를 촉진하는 능력이 있는 것으로 알려져 있습니다. 한국의 CHA University 과학자들이 이끄는 연구팀은 이 세포들이 PRL-1이라고 불리는 특정 단백질을 더 높은 수준으로 생성하도록 공학적으로 설계함으로써 이들을 더욱 효과적으로 만들 수 있을지 궁금해했습니다. 이 단백질은 재생 중인 간에서 자연적으로 발견되며, 세포의 이동과 분열을 돕는 것으로 알려져 있습니다. 연구진은 줄기세포 내의 PRL-1을 증폭시키는 것이 간 세포 자체를 도울 뿐만 아니라, 손상된 혈관에 더 강력한 신호를 보내 혈관이 다시 밀봉되고 제대로 기능하도록 도울 것이라는 가설을 세웠습니다.

이 아이디어를 테스트하기 위해 연구팀은 쥐를 이용해 만성 간 손상 모델을 만들었습니다. 연구진은 인간의 간경변 상태를 모방하여 간이 흉터가 생기고 염증이 생기게 하는 화학 물질인 티오아세트아미드(thioacetamide)를 12주 동안 투여하여 간 손상을 유도했습니다. 손상이 확립된 후, 동물들을 여러 그룹으로 나누었습니다. 일부는 아무런 처치를 받지 않았고, 다른 그룹은 일반적인 태반 유래 줄기세포 또는 PRL-1이 강화된 공학적 줄기세포를 정맥 주사로 투여받았습니다. 연구진은 형광 표지자를 사용하여 세포를 추적했는데, 공학적으로 설계된 세포들이 일반 세포들보다 간에 더 효과적으로 머무르는 것을 발견했습니다. 더 중요한 것은, PRL-1이 강화된 세포를 받은 쥐들이 유의미하게 더 나은 회복 징후를 보였다는 점입니다. 혈액 검사 결과 간 손상이 적게 나타났으며, 간 조직에서는 건강한 간 기능 및 재생과 관련된 단백질 수치가 더 높게 나타났습니다.

연구진은 이 개선이 간 내부에서 어떻게 일어나는지 자세히 살펴보았습니다. 연구진은 공학적으로 설계된 줄기세포가 간세포 성장 인자(HGF)라고 불리는 성장 인자를 훨씬 더 많이 분비한다는 것을 발견했습니다. 이 분자는 세포에게 성장하고 생존하라고 명령하는 강력한 신호입니다. 강화된 줄기세포를 받은 쥐들의 경우 HGF 수치가 더 높았고, 이 신호를 감지하는 간 세포의 수용체들이 더 활성화되었습니다. 이러한 활성화는 혈관을 안정시키는 데 도움을 주는 연쇄 반응을 일으키는 것으로 보였습니다. 연구진은 처치를 받은 쥐들의 혈관이 덜 확장되어 있으며, 결정적으로 덜 새고 있다는 것을 관찰했습니다. 연구진은 쥐의 정맥에 형광 염료를 주입하여 이를 측정했는데, 처치를 받지 않은 동물들은 염료가 혈관 밖으로 새어 나와 주변 조직으로 흘러 들어갔지만, 공학적 세포로 처치받은 쥐들은 염료가 혈관 내부에 꽉 갇혀 있어 장벽 기능이 복구되었음을 보여주었습니다.

줄기세포가 혈관과 어떻게 소통하는지 이해하기 위해, 연구팀은 실험실 환경에서 배양된 인간 세포를 사용하여 실험을 진행했습니다. 연구진은 인간 혈관 세포를 쥐 실험에서 사용했던 것과 동일한 손상 유발 화학 물질에 노출시켰고, 이로 인해 세포들이 조밀한 네트워크를 형성하는 능력을 잃고 과도하게 투과성이 높아졌습니다. 여기에 PRL-1이 강화된 줄기세포를 추가하자 네트워크가 스스로 복구되기 시작했습니다. 세포들은 다시 연결되어 더 조직적인 구조를 형성했고, 세포층을 통한 액체의 유출이 현저히 감소했습니다. 또한 연구진은 HGF 신호를 차단하는 약물을 사용하여 이 경로가 필수적인지 테스트했습니다. 신호를 차단했을 때 줄기세포는 손상을 완전히 복구할 수 없었으며, 이는 HGF 신호가 회복을 주도하는 핵심 기제임을 확인시켜 주었습니다. 이 연구는 PRL-1 생산을 높임으로써 줄기세포가 HGF를 방출하는 능력이 더 강력해지고, 이것이 결과적으로 혈관 내벽을 밀봉하고 제대로 기능하게 함을 시사합니다.

이 연구는 줄기세포가 단순히 손상된 조직을 대체하는 것뿐만 아니라, 간 세포가 살아가는 환경을 고침으로써 간 회복을 돕는 구체적인 경로를 강조합니다. 연구 결과는 공학적으로 설계된 줄기세포가 간의 혈관 장벽을 강화하여, 만성 손상 후에 발생하는 염증과 흉터를 줄이는 방식으로 작용함을 보여줍니다. 비록 이 연구가 동물과 세포 배양을 대상으로 수행되었으나, 결과는 이 세포들이 간 질환 치료에 어떻게 사용될 수 있는지에 대한 명확한 메커니즘을 제공합니다. 연구진은 PRL-1로 줄기세포를 강화하는 것이 그 치료 능력을 향상시키는 유망한 전략이며, 먼저 혈액 공급을 수리함으로써 간이 스스로 치유되도록 돕는 잠재적인 새로운 접근법을 제시한다고 결론지었습니다.