PRL-1-Enhanced PD-MSCs Promote Liver Regeneration by Improving Endothelial Barrier Function via HGF/c-Met Signaling in Liver Injury
本研究表明，移植经 PRL-1 增强的胎盘来源间充质干细胞，通过激活 HGF/c-Met 信号通路来增强内皮屏障功能并稳定血管结构，从而促进慢性损伤模型中的肝脏再生。
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肝脏是一个具有韧性的器官，能够通过生长新组织来替换流失的部分，从而在急性损伤后进行自我修复。然而，当损伤变为慢性且反复发生时，这种愈合过程可能会出现偏差。肝脏不再是恢复健康组织，而是开始产生瘢痕，这种被称为纤维化的现象最终会导致器官硬化并破坏其功能。一个关键却常被忽视的失败环节涉及肝脏的血管。在健康的肝脏中，输送血液和营养的微小血管内壁有一层紧密的、具有保护作用的细胞层，用于控制物质的通过。当慢性损伤袭来时，这层内壁会变得渗漏且功能失调，导致液体和蛋白质渗出到周围组织中。这种渗漏加剧了炎症和瘢化，形成了一个阻碍肝脏再生的恶性循环。为了打破这一循环，科学家们正在探索帮助肝脏血管愈合的方法，希望通过稳定血管网络，使器官能够恢复其功能。
在一项发表于《干细胞研究与治疗》（Stem Cell Research & Therapy）的研究中，研究人员调查了一种利用一种源自胎盘的干细胞来修复受损血管内壁的具体策略。这些被称为胎盘源性间充质干细胞的细胞，因其具有减轻炎症和促进愈合的能力而早已为人所知。由韩国 CHA 大学科学家领导的研究团队想知道，是否可以通过工程化手段使这些细胞产生更高水平的特定蛋白质——PRL-1，从而使其更加有效。这种蛋白质天然存在于再生过程中的肝脏中，并已知有助于细胞的移动和分裂。研究人员假设，通过增强这些干细胞中的 PRL-1，不仅能帮助肝细胞本身，还能向受损的血管发送更强的信号，帮助它们重新密封并恢复正常功能。
为了测试这一想法，团队建立了慢性肝损伤的大鼠模型。他们通过使用一种名为硫乙酰胺（thioacetamide）的化学物质诱导了为期十二周的肝脏损伤，这种物质会导致肝脏出现瘢痕和炎症，模拟人类的肝硬化状况。损伤建立后，他们将动物分为几组。一些接受不治疗，而另一些则接受静脉注射标准胎盘源性干细胞或经过 PRL-1 增强处理的工程化细胞。研究人员使用荧光标记追踪这些细胞，发现工程化细胞在肝脏中的停留效果比标准细胞更有效。更重要的是，接受 PRL-1 增强细胞处理的大鼠表现出显著更好的恢复迹象。它们的血液检测显示肝损伤减少，且肝组织中与健康肝功能及再生相关的蛋白质水平更高。
随后，研究人员深入观察了肝脏内部发生的变化，以探究改善的原因。研究人员发现，工程化干细胞分泌了大量的生长因子——肝细胞生长因子（HGF）。这种分子是一种强大的信号，指示细胞生长并生存。在接受增强型干细胞处理的大鼠中，HGF 的水平更高，且检测该信号的肝细胞受体也更加活跃。这种激活似乎触发了一场连锁反应，有助于稳定血管。研究人员观察到，接受处理的大鼠体内的血管扩张程度较低，且至关重要的是，渗漏情况较轻。他们通过向大鼠静脉注射荧光染料进行了测量：在未处理的动物中，染料从血管渗漏到周围组织；而在接受工程化细胞处理的大鼠中，染料被紧紧限制在血管内，表明屏障功能得到了恢复。
为了理解干细胞是如何与血管进行沟通的，团队将实验转移到了实验室环境，使用在培养皿中生长的真人细胞。他们让这些人体血管细胞暴露在与大鼠实验中相同的损伤性化学物质下，导致细胞失去形成紧密网络的能力并变得过度渗透。当他们把 PRL-1 增强型干细胞添加到这些受损的血管细胞中时，网络开始自我修复。细胞重新连接，形成了更有组织性的结构，且通过细胞层的液体渗漏显著减少。研究人员还测试了一种阻断 HGF 信号的药物，以观察该通路是否必不可少。当他们阻断该信号时，干细胞无法完全修复损伤，这证实了 HGF 信号是驱动恢复的关键机制。研究表明，通过提升 PRL-1 的产量，干细胞能更有效地释放 HGF，进而帮助血管内壁密封并正常运作。
这项工作强调了一个特定的路径，即干细胞不仅可以通过替换受损组织，还可以通过修复肝细胞生存的环境来辅助肝脏康复。研究结果表明，工程化干细胞通过强化肝脏的血管屏障发挥作用，从而减少通常随慢性损伤而来的炎症和瘢化。虽然该研究是在动物和细胞培养中进行的，但其结果为这些细胞如何用于治疗肝脏疾病提供了清晰的机制。研究人员得出结论，通过 PRL-1 增强干细胞是提高其治疗效力的极具前景的策略，为通过首先修复血液供应来帮助肝脏愈合提供了一种潜在的新方法。
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