PRL-1-Enhanced PD-MSCs Promote Liver Regeneration by Improving Endothelial Barrier Function via HGF/c-Met Signaling in Liver Injury

De lever is een veerkrachtig orgaan, in staat om zichzelf te repareren na acute schade door nieuw weefsel te laten groeien om wat verloren is gegaan te vervangen. Echter, wanneer letsel chronisch en herhalend wordt, kan dit genezingsproces ontsporen. In plaats van gezond weefsel te herstellen, begint de lever te littekenen, een conditie die bekend staat als fibrose, wat het orgaan uiteindelijk doet verharden en het vermogen om te functioneren verstoort. Een cruciaal, maar vaak over het hoofd gezien onderdeel van dit falen, betreft de bloedvaten van de lever. In een gezonde lever zijn de kleine vaten die bloed en voedingsstoffen vervoeren, bekleed met een strakke, beschermende laag cellen die controleren wat er doorheen passeert. Wanneer chronisch letsel toeslaat, wordt deze bekleding lek en disfunctioneel, waardoor vloeistoffen en eiwitten in het omliggende weefsel ontsnappen. Dit lekken voedt ontstekingen en littekenvorming, wat een vicieuze cirkel creëert die de regeneratie van de lever verhindert. Om deze cirkel te doorbreken, onderzoeken wetenschappers manieren om de bloedvaten van de lever te helpen genezen, in de hoop dat het stabiliseren van het vasculaire netwerk het orgaan in staat stelt zijn functie te herstellen.

In een studie gepubliceerd in Stem Cell Research & Therapy onderzochten onderzoekers een specifieke strategie om dit beschadigde vasculaire binnenwerk te repareren met behulp van een type stamcel afgeleid van de placenta. Deze cellen, bekend als placenta-afgeleide mesenchymale stamcellen, staan al bekend om hun vermogen om ontstekingen te verminderen en genezing te bevorderen. Het team, geleid door wetenschappers van CHA University in Zuid-Korea, vroeg zich af of ze deze cellen nog effectiever konden maken door ze te modificeren zodat ze hogere niveaus produceren van een specifiek eiwit genaamd PRL-1. Dit eiwit komt van nature voor in de lever tijdens regeneratie en staat erom bekend dat het cellen helpt te bewegen en te delen. De onderzoekers hypotheverden dat het stimuleren van PRL-1 in deze stamcellen niet alleen de levercellen zelf zou helpen, maar ook sterkere signalen naar de beschadigde bloedvaten zou sturen, waardoor ze helpen zich weer te sluiten en correct te functioneren.

Om dit idee te testen, creëerde het team een model van chronisch leverletsel bij ratten. Ze induceerden leverbeschadiging gedurende twaalf weken door een chemische stof genaamd thioacetamide toe te dienen, die de lever doet littekenen en ontsteken, wat cirrose bij mensen nabootst. Zodra het letsel was gevestigd, verdeelden ze de dieren in groepen. Sommigen kregen geen behandeling, terwijl anderen een intraveneuze injectie kregen van ofwel de standaard placenta-afgeleide stamcellen of de genetisch gemodificeerde cellen die versterkt zijn met PRL-1. De onderzoekers volgden de cellen met behulp van een fluorescerende marker en vonden dat de gemodificeerde cellen effectiever in de lever bleven dan de standaardcellen. Belangrijker nog, de ratten die de met PRL-1 versterkte cellen hadden ontvangen, vertoonden aanzienlijk betere tekenen van herstel. Hun bloedtesten wezen op minder leverschade en hun leverweefsel vertoonde hogere niveaus van eiwitten geassocieerd met gezonde leverfunctie en regeneratie.

De studie keek vervolgens nauwgezet naar wat er binnen de lever gebeurde om deze verbetering te veroorzaken. De onderzoekers ontdekten dat de gemodificeerde stamcellen veel hogere hoeveelheden van een groeifactor genaamd hepatocyt-groeifactor, of HGF, uitscheiden. Dit molecuul is een krachtig signaal dat cellen vertelt te groeien en te overleven. In de ratten die de versterkte stamcellen ontvingen, waren de niveaus van HGF hoger, en de receptoren op de levercellen die dit signaal detecteren waren actiever. Deze activatie leek een kettingreactie te triggeren die hielp de bloedvaten te stabiliseren. De onderzoekers observeerden dat de bloedvaten in de behandelde ratten minder gedilateerd waren en, cruciaal, minder lekten. Ze maten dit door een fluorescerende kleurstof in de aderen van de ratten te injecteren; in de onbehandelde dieren lekte de kleurstof uit de vaten naar het omliggende weefsel, maar in de ratten die behandeld waren met de gemodificeerde cellen bleef de kleurstof strikt binnen de bloedvaten, wat aangaf dat de barrièrefunctie was hersteld.

Om te begrijpen hoe de stamcellen met de bloedvaten communiceerden, verplaatste het team hun experimenten naar een laboratoriumsetting met behulp van menselijke cellen gekweekt in een schaal. Ze exposeerden menselijke bloedvatcellen aan dezelfde schadelijke chemische stof die bij de ratten werd gebruikt, wat de cellen het vermogen deed verliezen om een strak netwerk te vormen en overmatig doorlaatbaar maakte. Wanneer ze de met PRL-1 versterkte stamcellen aan deze beschadigde vatcellen toevoegden, begon het netwerk zichzelf te repareren. De cellen verbonden zich opnieuw, vormden een meer georganiseerde structuur, en de lekkage van vloeistof door de cellaag nam aanzienlijk af. De onderzoekers testten ook een medicijn dat het HGF-signaal blokkeert om te zien of dit pad essentieel was. Wanneer ze het signaal blokkeerden, konden de stamcellen de schade niet volledig herstellen, wat bevestigde dat het HGF-signaal het sleutelmechanisme was dat het herstel aanstuurde. De studie suggereert dat door de productie van PRL-1 te verhogen, de stamcellen krachtiger worden in het vrijgeven van HGF, wat op zijn beurt helpt de bloedvatwand te sluiten en goed te laten functioneren.

Dit werk benadrukt een specifiek pad waarbij stamcellen kunnen helpen bij het herstel van de lever, niet alleen door beschadigd weefsel te vervangen, maar door de omgeving waarin de levercellen leven te repareren. De bevindingen suggeren dat de gemodificeerde stamcellen werken door de vasculaire barrière van de lever te versterken, wat de ontstekingen en littekenvorming vermindert die gewoonlijk volgen op chronisch letsel. Hoewel de studie bij dieren en in celculturen werd uitgevoerd, bieden de resultaten een duidelijk mechanisme voor hoe deze cellen gebruikt kunnen worden om leverziekten te behandelen. De onderzoekers concluderen dat het versterken van stamcellen met PRL-1 een veelbelovende strategie is om hun therapeutische kracht te verbeteren, wat een potentiële nieuwe benadering biedt om de lever te helpen genezen door eerst haar bloedtoevoer te repareren.