Chronic complex regional pain syndrome patient IgM has pronociceptive effects in the spinal cord, but not skin, of fracture mice

غالبًا ما يكون الألم نظام تحذير، إشارة إلى أن الأنسجة تضررت وتحتاج إلى حماية. ولكن في حالة تسمى متلازمة الألم الإقليمي المعقد، أو CRPS، يذهب نظام التحذير هذا إلى حالة من النشاط المفرط لفترة طويلة بعد التئام الإصابة. فكسر العظم أو حرق طفيف يمكن أن يؤدي إلى شهور أو سنوات من الألم الحارق، والتورم، والحساسية المفرطة للمس في طرف يبدو طبيعيًا للعين المجالِدة. لعقود من الزمن، كافح الأطباء لفهم سبب حدوث ذلك، ولماذا يصعب علاجه. تشير نظرية رائدة إلى أن الجهاز المناعي في الجسم، الذي يحارب عادة البكتيريا والفيروسات، ينقلب خطأً على أنسجة الجسم نفسه. وتحديدًا، يشتبه الباحثون في أن بعض البروتينات المناعية، المعروفة باسم الأجسام المضادة، ترتبط بخلايا الجسم وتُبقي إشارات الألم في وضع التشغيل.

يمتلك الجهاز المناعي أنواعًا مختلفة من الأسلحة، بما في ذلك جسم مضاد ضخم وثقيل يسمى IgM. تخيل IgM كأنه نجم بحر ضخم بخمسة أذرع يطفو في الدم. ولأنه كبير جدًا، فإنه عمومًا لا يستطيع التسلل بسهولة عبر الجدران الضيقة للأوعية الدموية للدخول إلى الأنسجة الرقيقة مثل الجلد أو الحبل الشوكي. ومع ذلك، عندما يرتبك الجهاز المناعي، كما هو الحال في متلازمة CRPS، قد تجد هذه الأجسام المضادة المارقة طريقة لإثارة المشاكل. وكان السؤال المركزي للعلماء هو: هل تهاجم هذه الأجسام المضادة المارقة جلد الطرف المصاب، أم الحبل الشوكي حيث تتم معالجة إشارات الألم، أم كليهما؟ وهل يتغير هذا الهجوم مع انتقال المرض من مراحله المبكرة إلى حالة مزمنة طويلة الأمد؟

قدم فريق من الباحثين من الولايات المتحدة والمملكة المتحدة وألمانيا الآن إجابة واضحة على هذا السؤال باستخدام نموذج فأر متخصص لهذا المرض. لقد عملوا مع فئران تعرضت لكسور في عظام أرجلها وتفتقر إلى جهازها المناعي الخاص، مما يعني أنها لا تستطيع إنتاج أي أجسام مضادة خاصة بها. وقد سمح ذلك للعلماء بالعمل كلوحة بيضاء، حيث حقنوا الفئران بمكونات دم من مرضى بشر لمعرفة ما ستفعله تلك المكونات بالضبط. ركز الباحثون على المرضى الذين عانوا من متلازمة CRPS لأكثر من عام، وهي مرحلة غالبًا ما يكون فيها الألم مستعصيًا ومقاومًا للعلاجات القياسية.

عندما أخذ العلماء الأجسام المضادة من نوع IgM من هؤلاء المرضى المزمنين وحقنوها مباشرة في السائل الشوكي للفئران، كانت النتائج فورية ودراماتيكية. ففي غضون ساعة واحدة، أصيبت الفئران بحساسية شديدة للألم في رجلها المصابة، حيث كانت تجفل من اللمسات الخفيفة التي كانت تتجاهلها سابقًا. كما توقفت عن وضع وزنها على تلك الرجل، وهي علامة واضحة على الانزعاج الشديد. حدث هذا في كل مرة، مع الأجسام المضادة من جميع المرضى العشرة المزمنين الذين تم اختبارهم. ومع ذلك، عندما حقن الباحثون نفس الأجسام المضادة مباشرة في جلد قدم الفئران المصابة، لم يحدث شيء؛ لم يزد الألم. كانت هذه النتيجة دليلًا رئيسيًا: في المرحلة المزمنة من المرض، كانت الأجسام المضادة المشكلة تستهدف الحبل الشوكي، وليس الجلد.

لفهم سبب أهمية ذلك، نظر الفريق فيما كانت هذه الأجسام المضادة تمسك به فعليًا داخل الجسم. واكتشفوا أن IgM من المرضى المزمنين لديه جاذبية قوية لبروتين معين يسمى GFAP، الموجود في الخلايا الداعمة للحبل الشوكي. وعندما حقن الباحثون نسخة اصطناعية من جسم مضاد يستهدف بروتين GFAP هذا مباشرة في السائل الشوكي للفئران، تسبب ذلك في استجابة ألم سريعة مماثلة. وهذا أكد أن الأجسام المضادة كانت بالفعل تلتصق بالهيكل الداعم للحبل الشوكي. وفي المقابل، عندما حقنوا الأجسام المضادة المضادة لـ GFAP في الجلد، لم تشعر الفئران بأي ألم إضافي. وهذا يشير إلى أنه بمرور الوقت، يغير الجهاز المناعي في مرضى CRPS تركيزه. ففي المراحل المبكرة من المرض، تهاجم الأجسام المضادة كلاً من الجلد والحبل الشوكي، ولكن مع تحول الحالة إلى حالة مزمنة، يبدو أن الهجوم يتركز بالكامل تقريبًا على الحبل الشوكي.

بحث الباحثون أيضًا في سبب عدم تسبب حقن الأجسام المضاد في الدم في ألم في الجلد، بينما تسبب في ألم عند حقنها في السائل الشوكي. وافترضوا أن حجم جسم IgM المضاد كان هو العائق. ولأن الجسم المضاد كبير جدًا، فإنه يكافح لعبور حاجز الدم والنخاع، وهو جدار واقٍ يحافظ على سلامة الحبل الشوكي من بقية الجسم. ولاختبار ذلك، استخدموا مادة كيميائية آمنة لفتح الفجوات في هذا الحاجز مؤقتًا. وعندما حقنوا أجسام IgM المضادة من المريض المزمن في مجرى الدم ثم فتحوا الحاجز، ظهر الألم في غضون ساعة، تمامًا كما حدث عند الحقن المباشر في الحبل الشوكي. أثبت هذا أن الأجسام المضادة كانت قادرة على التسبب في ألم في الحبل الشوكي، لكنها ببساطة لم تستطع الوصول إلى هناك بسرعة كافية عبر الدورة الدموية العادية للتسبب في ألم الجلد السريع الذي يُلاحظ في المراحل المبكرة من المرض.

أخيرًا، تتبع الفريق سلسلة التفاعلات التي تلت ارتباط الجسم المضاد. ووجدوا أنه بمجرد التصاق أجسام IgM بالحبل الشوكي، فإنها تحفز سلسلة من الأحداث التي تشمل نظام المتممة في الجسم، وهو جزء من الاستجابة المناعية يعمل كإنذار كيميائي. هذا الإنذار نشط خلايا مناعية صغيرة في الحبل الشوكي تسمى الخلايا الدبقية الصغيرة (microglia)، والتي أطلقت بعد ذلك مواد كيميائية التهابية تُعرف باسم السيتوكينات. وهذه المواد الكيميائية هي الوكيل الفعلي الذي يرفع مستوى إشارات الألم. وعندما قام الباحثون بصد إنذار المتممة أو إيقاف إطلاق هذه المواد الكيميائية الالتهابية، اختفت استجابة الألم تمامًا، حتى مع وجود الأجسام المضادة.

ترسم هذه العمل صورة مفصلة لكيفية تحول الألم المزمن إلى حلقة ذاتية الاستدامة مدفوعة بالجهاز المناعي. وهي تشير إلى أنه في حالات CRPS طويلة الأمد، لا يأتي الألم من الطرف المصاب نفسه، بل من الحبل الشوكي، حيث تعلم الجهاز المناعي مهاجمة خلايا الدعم الخاصة بالجسم. وتوفر هذه النتائج تفسيرًا محتملاً لسبب فشل بتر الطرف أحيانًا في تخفيف الألم لدى هؤلاء المرضى؛ فإذا كانت المشكلة في الحبل الشوكي، فإن إزالة الطرف لا تزيل مصدر الألم. ومن خلال تحديد الهدف المحدد في الحبل الشوكي والمسار الكيميائي الذي يليه، تشير الدراسة إلى طرق جديدة لعلاج هذه الحالة الموهنة، مع التركيز على وقف الهجوم المناعي على مستوى الحبل الشوكي بدلاً من مجرد إدارة الأعراض في الطرف.