Chronic complex regional pain syndrome patient IgM has pronociceptive effects in the spinal cord, but not skin, of fracture mice

Schmerz ist oft ein Warnsystem, ein Signal, dass Gewebe geschädigt ist und Schutz benötigt. Doch bei einer Erkrankung namens Komplexes Regionales Schmerzsyndrom, oder CRPS, gerät dieses Warnsystem lange nach der Heilung der Verletzung in einen Überlaufzustand. Ein Knochenbruch oder eine leichte Verbrennung kann Monate oder Jahre anhaltende brennende Schmerzen, Schwellungen und eine extreme Berührungsempfindlichkeit in einem Gliedmaß auslösen, das für das Auge normal aussieht. Jahrzehntelang haben Ärzte darum gerungen zu verstehen, warum dies geschieht und warum es so schwierig zu behandeln ist. Eine führende Theorie besagt, dass das Immunsystem des Körpers, das normalerweise Bakterien und Viren bekämpft, sich fälschlicherweise gegen das eigene Gewebe des Körpers wendet. Insbesondere vermuten Forscher, dass bestimmte Immunproteine, bekannt als Antikörper, an die eigenen Zellen des Körpers binden und die Schmerzsignale eingeschaltet halten.

Das Immunsystem besitzt viele verschiedene Arten von Waffen, darunter einen großen, schweren Antikörper namens IgM. Stellen Sie sich IgM wie einen massiven, fünfarmigen Seestern vor, der im Blut schwimmt. Weil er so groß ist, kann er im Allgemeinen nicht ohne Weiteres durch die engen Wände der Blutgefäße schlüpfen, um in empfindliche Gewebe wie die Haut oder das Rückenmark einzudringen. Wenn das Immunsystem jedoch verwirrt ist, wie es bei CRPS der Fall ist, könnten diese Antikörper einen Weg finden, Unheil anzurichten. Die zentrale Frage für Wissenschaftler war: Greifen diese rebellischen Antikörper die Haut des verletzten Gliedmaßes an, das Rückenmark, in dem die Schmerzsignale verarbeitet werden, oder beides? Und verändert sich dieser Angriff, wenn die Krankheit von den frühen Stadien in einen chronischen, langfristigen Zustand übergeht?

Ein Team von Forschern aus den USA, dem Vereinigten Königreich und Deutschland hat nun durch die Verwendung eines spezialisierten Mausmodells dieser Krankheit eine klare Antwort auf diese Frage geliefert. Sie arbeiteten mit Mäusen, die sich die Beinknochen gebrochen hatten und deren eigenes Immensystem fehlte, was bedeutete, dass sie keine eigenen Antikörper produzieren konnten. Dies ermöglichte es den Wissenschaftlern, als „unbeschriebenes Blatt“ zu agieren, indem sie Blutbestandteile von menschlichen Patienten injizierten, um genau zu sehen, was diese Bestandteile bewirken würden. Die Forscher konzentrierten sich auf Patienten, die seit mehr als einem Jahr an CRPS litten, einem Stadium, in dem der Schmerz oft hartnäckig und resistent gegenüber Standardbehandlungen ist.

Als die Wissenschaftler die IgM-Antikörper dieser chronischen Patienten direkt in den Liquor (die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) der Mäuse injizierten, waren die Ergebnisse unmittelbar und dramatisch. Innerhalb einer Stunde entwickelten die Mäuse eine schwere Schmerzempfindlichkeit in ihrem verletzten Bein und zuckten bei leichten Berührungen zusammen, die sie zuvor ignoriert hätten. Sie hörten auch auf, Gewicht auf dieses Bein zu verlagern, ein klares Zeichen für erhebliches Unbehagen. Dies geschah jedes Mal, wenn die Antikörper aller zehn getesteten chronischen Patienten injiziert wurden. Als die Forscher jedoch dieselben Antikörper direkt in die Haut des verletzten Fußes der Mäuse injizierten, geschah nichts. Der Schmerz nahm nicht zu. Diese Erkenntnis war ein entscheidender Hinweis: Im chronischen Stadium der Erkrankung zielten die problematischen Antikörper auf das Rückenmark ab, nicht auf die Haut.

Um zu verstehen, warum dies wichtig war, untersuchte das Team, woran sich diese Antikörper im Körper tatsächlich banden. Sie entdeckten, dass das IgM der chronischen Patienten eine starke Anziehung zu einem spezifischen Protein namens GFAP besitzt, das in den Stützzellen des Rückenmarks vorkommt. Als die Forscher eine synthetische Version eines Antikörpers, der auf dieses GFAP-Protein abzielt, direkt in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit der Mäuse injizierten, verursachte dies dieselbe schnelle Schmerzreaktion. Dies bestätigte, dass die Antikörper tatsächlich an die Struktur des Rückenmarks anheften. Im Gegensatz dazu verursachten die Forscher keinen zusätzlichen Schmerz bei den Mäusen, als sie die Anti-GFAP-Antikörper in die Haut injizierten. Dies deutete darauf an, dass sich das Immunsystem bei CRPS-Patienten im Laufe der Zeit verschiebt. In den frühen Stadien der Erkrankung greifen die Antikörper sowohl die Haut als auch das Rückenmark an, aber im chronischen Zustand scheint sich der Angriff fast ausschließlich auf das Rückenmark zu konzentrieren.

Die Forscher untersuchten auch, warum die Injektion der Antikörper in den Blutkreislauf keinen Schmerz in der Haut verursachte, wohl aber, wenn sie in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit injiziert wurden. Sie vermuteten, dass die Größe des IgM-Antikörpers die Barriere darstellte. Da der Antikörper so groß ist, hat er Schwierigkeiten, die Blut-Rückenmarks-Schranke zu überwinden – eine schützende Wand, die das Rückenmark vor dem Rest des Körpers abschirmt. Um dies zu testen, verwendeten sie eine sichere Chemikalie, um die Lücken in dieser Barriere vorübergehend zu öffnen. Als sie die Antikörper der chronischen Patienten in den Blutkreislauf injizierte und dann die Barriere öffneten, trat der Schmerz innerhalb einer Stunde auf, genau wie bei der direkten Injektion in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Dies bewies, dass die Antikörper in der Lage waren, Schmerzen im Rückenmark zu verursachen, sie aber durch die normale Zirkulation einfach nicht schnell genug dorthin gelangten, um den in der frühen Phase der Krankheit beobachteten schnellen Hautschmerz zu verursachen.

Schließlich verfolgte das Team die Kettenreaktion, die auf die Bindung der Antikörper folgte. Sie fanden heraus, dass die IgM-Antikörper, sobald sie sich an das Rückenmark hefteten, eine Kaskade von Ereignissen auslösten, an der das Komplementsystem des Körpers beteiligt ist – ein Teil der Immunantwort, der wie ein chemischer Alarm wirkt. Dieser Alarm aktivierte winzige Immunzellen im Rückenmark, die Microglia, welche wiederum entzündungshemmende Chemikalien, sogenannte Zytokine, freisetzen. Diese Chemikalien sind die eigentlichen Akteure, die die Lautstärke der Schmerzsignale erhöhen. Als die Forscher den Komplement-Alarm blockierten oder die Freisetzung dieser entzündlichen Chemikalien stoppten, verschwand die Schmerzreaktion vollständig, selbst wenn die Antikörper vorhanden waren.

Diese Arbeit zeichnet ein detailliertes Bild davon, wie chronischer Schmerz zu einer durch das Immunsystem angetriebenen, selbst aufrechterhaltenden Schleife werden kann. Sie legt nahe, dass bei lang anhaltendem CRPS der Schmerz nicht aus dem verletzten Gliedmaß selbst kommt, sondern aus dem Rückenmark, wo das Immunsystem gelernt hat, die eigenen Stützzellen des Körpers anzugreifen. Die Ergebnisse liefern eine mögliche Erklärung dafür, warum eine Amputation manchmal nicht ausreicht, um den Schmerz bei diesen Patienten zu lindern; wenn das Problem im Rückenmark liegt, entfernt das Entfernen des Gliedmaßes nicht die Schmerzquelle. Durch die Identifizierung des spezifischen Ziels im Rückenmark und des chemischen Pfades, der darauf folgt, weist die Studie auf neue Wege zur Behandlung dieser entbehrungsreichen Erkrankung hin, indem sie sich darauf konzentriert, den Immunangriff auf der Ebene des Rückenmarks zu stoppen, anstatt nur die Symptome im Gliedmaß zu verwalten.