Chronic complex regional pain syndrome patient IgM has pronociceptive effects in the spinal cord, but not skin, of fracture mice

Pijn is vaak een waarschuwingssysteem, een signaal dat weefsel beschadigd is en bescherming nodig heeft. Maar bij een aandoening genaamd complex regionaal pijnlijk syndroom, of CRPS, gaat dat waarschuwingssysteem in overbelasting lang nadat de verwonding is genezen. Een botbreuk of een lichte brandwond kan maanden of jaren van brandende pijn, zwelling en extreme gevoeligheid voor aanraking in een ledemaat veroorzaken die er voor het oog normaal uitziet. Decennialang hebben artsen gestreden om te begrijpen waarom dit gebeurt en waarom het zo moeilijk te behandelen is. Een leidende theorie suggereert dat het immuunsysteem van het lichaam, dat normaal gesproken bacteriën en virussen bestrijdt, zich per ongeluk tegen de eigen weefsels van het lichaam keert. Specifiek vermoeden onderzoekers dat bepaalde immuuneiwitten, bekend als antilichamen, zich binden aan de eigen cellen van het lichaam en de pijnsignalen ingeschakeld houden.

Het immuunsysteem heeft vele verschillende soorten wapens, waaronder een groot, zwaar antilichaam genaamd IgM. Denk aan IgM als een enorme, vijfarmige zeester die in het bloed zweeft. Omdat het zo groot is, kan het over het algemeen niet gemakkelijk door de nauwe wanden van bloedvaten glippen om delicate weefsels zoals de huid of het ruggenmerg binnen te dringen. Echter, wanneer het immuunsysteem in de war is, zoals bij CRPS, kunnen deze antilichamen een manier vinden om problemen te veroorzaken. De centrale vraag voor wetenschappers is geweest: vallen deze kwaadaardige antilichamen de huid van de gewonde ledemaat aan, het ruggenmerg waar pijnsignalen worden verwerkt, of beide? En verandert deze aanval naarmate de ziekte overgaat van de vroege stadia naar een chronische, langdurige staat?

Een team van onderzoekers uit de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en Duitsland heeft nu een duidelijk antwoord op deze vraag gegeven door gebruik te maken van een gespecialiseerd muismodel van de ziekte. Ze werkten met muizen die hun beenbotten hadden gebroken en waarvan het eigen immuunsysteem ontbrak, wat betekende dat ze zelf geen antilichamen konden produceren. Dit stelde de wetenschappers in staat om als een schone lei te fungeren, waarbij ze bloedcomponenten van menselijke patiënten in de muizen injecteerden om te zien wat die componenten precies zouden doen. De onderzoekers richtten zich op patiënten die meer dan een jaar geleden aan CRPS hadden geleden, een stadium waarin de pijn vaak hardnekkig en resistent is tegen standaardbehandelingen.

Toen de wetenschappers de IgM-antilichamen van deze chronische patiënten direct in het hersenvocht van de muizen injecteerden, waren de resultaten onmiddellelijk en spectaculair. Binnen één uur ontwikkelden de muizen een ernstige pijngevoeligheid in hun gewonde been en deinsden ze terug bij lichte aanrakingen die ze eerder hadden genegeerd. Ze stopten ook met het dragen van gewicht op dat been, een duidelijk teken van aanzienlijk ongemak. Dit gebeurde elke keer, met antilichamen van alle tien de geteste chronische patiënten. Echter, toen de onderzoekers exact dezelfde antilichamen direct in de huid van de gewonde voet van de muizen injecteerden, gebeurde er niets. De pijn nam niet toe. Deze bevinding was een belangrijke aanwijzing: in het chronische stadium van de ziekte richtten de problematische antilichamen zich op het ruggenmerg, en niet op de huid.

Om te begrijpen waarom dit ertoe deed, keken de onderzoekers naar waar deze antilichamen zich daadwerkelijk aan vastklampen in het lichaam. Ze ontdekten dat de IgM van chronische patiënten een sterke aantrekkingskracht had op een specifiek eiwit genaamd GFAP, dat wordt gevonden in de ondersteunende cellen van het ruggenmerg. Wanneer de onderzoekers een synthetische versie van een antilichaam dat dit GFAP-eiwit target, direct in het hersenvocht van de muizen injecteerden, veroorzaakte dit dezelfde snelle pijnreactie. Dit bevestigde dat de antilichamen inderdaad aan de ondersteunende structuur van het ruggenmerg hechtten. In contrast hiermee, toen ze de anti-GFAP-antilichamen in de huid injecteerden, voelden de muizen geen extra pijn. Dit suggereerde dat de focus van het immuunsysteem in de loop van de tijd verschuift bij CRPS. In de vroege stadia van de ziekte vallen de antilichamen zowel de huid als het ruggenmerg aan, maar naarmate de aandoening chronisch wordt, lijkt de aanval zich bijna volledig te concentreren op het ruggenmerg.

De onderzoekers onderzochten ook waarom het injecteren van de antilichamen in de bloedbaan geen pijn in de huid veroorzaakte, maar wel pijn veroorzaakte wanneer ze in het hersenvocht werden geïnjecteerd. Ze vermoedden dat de grootte van het IgM-antilichaam de barrière was. Omdat het antilichaam zo groot is, worstelt het met het passeren van de bloed-ruggenmergbarrière, een beschermende muur die het ruggenmerg veilig houdt van de rest van het lichaam. Om dit te testen, gebruikten ze een veilige chemische stof om de openingen in deze barrière tijdelijk te openen. Toen ze de antilichamen van chronische patiënten in de bloedbaan injecteerden en vervolgens de barrière openden, trad de pijn binnen een uur op, net zoals bij de directe injectie in het hersenvocht. Dit bewees dat de antilichamen in staat waren om pijn in het ruggenmerg te veroorzaken, maar ze konden er simpelweg niet snel genoeg komen via de normale circulatie om de snelle huidpijn te veroorzaken die in de vroege ziekte wordt gezien.

Ten slotte volgde het team de kettingreactie die volgt op de binding van het antilichaam. Ze ontdekten dat zodra de IgM-antilichamen zich aan het ruggenmerg hechtten, ze een cascade van gebeurtenissen in gang zetten waarbij het complementsysteem van het lichaam betrokken is, een onderdeel van de immuunrespons dat fungeert als een chemisch alarm. Dit alarm activeerde kleine immuuncellen in het ruggenmerg, genaamd microglia, die vervolgens ontstekingschemische stoffen genaamd cytokinen vrijgaven. Deze chemicaliën zijn de werkelijke agenten die het volume van de pijnsignalen opendraaien. Wanneer de onderzoekers het complementalarm blokkeerden of de afgifte van deze ontstekingschemische stoffen stopten, verdween de pijnreactie volledig, zelfs wanneer de antilichamen aanwezig waren.

Dit werk schetst een gedetailleerd beeld van hoe chronische pijn een zelfonderhoudende lus kan worden, gedreven door het immuunsysteem. Het suggereert dat bij chronische CRPS de pijn niet voortkomt uit de gewonde ledemaat zelf, maar uit het ruggenmerg, waar het immuunsysteem heeft geleerd om de eigen ondersteunende cellen van het lichaam aan te vallen. De bevindingen bieden een mogelijke verklaring voor waarom amputatie soms niet slaagt in het verlichten van de pijn bij deze patiënten; als het probleem in het ruggenmerg zit, verwijdert het verwijderen van de ledemaat niet de bron van de pijn. Door het specifieke doelwit in het ruggenmerg en het chemische pad dat daarop volgt te identificeren, wijst de studie naar nieuwe manieren om deze slopende aandoening te behandelen, waarbij de focus ligt op het stoppen van de immuunaanval op het niveau van het ruggenmerg in plaats van alleen het symptoom in de ledemaat te beheersen.