Chronic complex regional pain syndrome patient IgM has pronociceptive effects in the spinal cord, but not skin, of fracture mice

A dor é frequentemente um sistema de alerta, um sinal de que o tecido está danificado e precisa de proteção. Mas em uma condição chamada síndrome de dor regional complexa, ou CRPC, esse sistema de alerta entra em sobrecarga muito tempo depois de a lesão ter cicatrizado. Um osso quebrado ou uma queimadura leve podem desencadear meses ou anos de dor ardente, inchaço e sensibilidade extrema ao toque em um membro que parece normal aos olhos. Por décadas, os médicos lutaram para entender por que isso acontece e por que é tão difícil de tratar. Uma teoria principal sugere que o sistema imunológico do corpo, que normalmente combate bactérias e vírus, volta-se erroneamente contra os próprios tecidos do corpo. Especificamente, pesquisadores suspeitam que certas proteínas imunológicas, conhecidas como anticorpos, estão se ligando às próprias células do corpo e mantendo os sinais de dor ligados.

O sistema imunológico possui muitos tipos diferentes de armas, incluindo um anticorpo grande e pesado chamado IgM. Pense no IgM como uma estrela-do-mar massiva de cinco braços flutuando no sangue. Por ser tão grande, ele geralmente não consegue passar facilmente pelas paredes apertadas dos vasos sanguíneos para entrar em techos delicados como a pele ou a medula espinhal. No entanto, quando o sistema imunológico está confuso, como ocorre na CRPC, esses anticorpos podem encontrar uma maneira de causar problemas. A questão central para os cientistas tem sido: esses anticorpos rebeldes atacam a pele do membro lesionado, a medula espinhal onde os sinais de dor são processados, ou ambos? E esse ataque muda conforme a doença passa dos estágios iniciais para um estado crônico e de longo prazo?

Uma equipe de pesquisadores dos Estados Unidos, do Reino Unido e da Alemanha forneceu agora uma resposta clara a essa questão ao usar um modelo de camundongo especializado da doença. Eles trabalharam com camundongos que tiveram ossos das pernas quebrados e que não possuíam seu próprio sistema imunológico, o que significa que não podiam produzir nenhum anticorpo próprio. Isso permitiu que os cientistas atuassem como uma folha em branco, injetando neles componentes sanguíneos de pacientes humanos para ver exatamente o que esses componentes fariam. Os pesquisadores focaram em pacientes que sofriam de CRPC há mais de um ano, um estágio onde a dor é frequentemente persistente e resistente aos tratamentos padrão.

Quando os cientistas pegaram os anticorpos IgM desses pacientes crônicos e os injetaram diretamente no fluido espinhal dos camundongos, os resultados foram imediatos e dramáticos. Em uma hora, os camundongos desenvolveram uma sensibilidade severa à dor na perna lesionada, recuando diante de toques leves que anteriormente ignoravam. Eles também pararam de colocar peso naquela perna, um sinal claro de desconforto significativo. Isso aconteceu todas as vezes, com os anticorpos de todos os dez pacientes crônicos testados. No entanto, quando os pesquisadores injetaram os exatos mesmos anticorpos diretamente na pele do pé lesionado dos camundongos, nada aconteceu. A dor não aumentou. Essa descoberta foi uma pista importante: no estágio crônico da doença, os anticorpos problemáticos estavam visando a medula espinhal, não a pele.

Para entender por que isso importava, a equipe investigou o que esses anticorpos estavam realmente agarrando dentro do corpo. Eles descobriram que o IgM dos pacientes crônicos tinha uma forte atração por uma proteína específica chamada GFAP, que é encontrada nas células de suporte da medula espinhal. Quando os pesquisadores injetaram uma versão sintética de um anticorpo que visa essa proteína GFAP diretamente no fluido espinhal dos camundongos, isso causou a mesma resposta rápida de dor. Isso confirmou que os anticorpos estavam, de fato, prendendo-se à estrutura de suporte da medra espinhal. Em contraste, quando injetaram os anticorpos anti-GFAP na pele, os camundongos não sentiram dor extra. Isso sugeriu que, com o tempo, o sistema imunológico nos pacientes com CRPC muda seu foco. Nos estágios iniciais da doença, os anticorpos atacam tanto a pele quanto a medula espinhal, mas conforme a condição se torna crônica, o ataque parece se concentrar quase inteiramente na medula espinhal.

Os pesquisadores também investigaram por que injetar os anticorpos na corrente sanguínea não causava dor na pele, mas causava dor quando injetados no fluido espinhal. Eles suspeitaram que o tamanho do anticorpo IgM era a barreira. Porque o anticorpo é tão grande, ele tem dificuldade em atravessar a barreira hemato-medular, uma parede protetora que mantém a medula espinhal segura do resto do corpo. Para testar isso, eles usaram um produto químico seguro para abrir temporariamente as lacunas nesta barreira. Quando injetaram os anticorpos dos pacientes crônicos na corrente sanguínea e depois abriram a barreira, a dor apareceu dentro de uma hora, assim como ocorreu com a injeção direta na medula. Isso provou que os anticorpos eram capazes de causar dor na medula espinhal, mas simplesmente não conseguiam chegar lá rápido o suficiente através da circulação normal para causar a dor cutânea rápida vista na fase inicial.

Finalmente, a equipe rastreou a reação em cadeia que se seguiu à ligação do anticorpo. Eles descobriram que, uma vez que os anticorpos IgM se prendiam à medula espinhal, eles desencadeavam uma cascata de eventos envolvendo o sistema complemento do corpo, uma parte da resposta imune que atua como um alarme químico. Esse alarme ativava minúsculas células imunes na medula espinhal chamadas microglia, que então liberavam substâncias químicas inflamatórias conhecidas como citocinas. Essas substâncias químicas são os agentes reais que aumentam o volume dos sinais de dor. Quando os pesquisadores bloquearam o alarme do complemento ou interromperam a liberação dessas substâncias químicas inflamatórias, a resposta de dor desapareceu completamente, mesmo quando os anticorpos estavam presentes.

Este trabalho pinta um quadro detalhado de como a dor crônica pode se tornar um ciclo de auto-sustentação impulsionado pelo sistema imunológico. Sugere que, na CRPC de longo prazo, a dor não vem do membro lesionado em si, mas da medula espinhal, onde o sistema imunológico aprendeu a atacar as próprias células de suporte do corpo. As descobertas oferecem uma explicação potencial para o motivo pelo qual a amputação às vezes falha em aliviar a dor nesses pacientes; se o problema está na medula espinhal, remover o membro não remove a fonte da dor. Ao identificar o alvo específico na medula espinhal e a via química que se segue, o estudo aponta para novas maneiras de tratar esta condição debilitante, focando em interromper o ataque imunológico ao nível da medula espinhal, em vez de apenas gerenciar os sintomas no membro.