Designing Potent and Druggable BRAF V600E Inhibitors to Overcome Acquired Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer: An In Silico Study
استخدمت هذه الدراسة الحاسوبية (in silico) نمذجة العلاقة الكمية بين البنية والنشاط (QSAR)، والرسو الجزيئي، وتوصيف الخصائص الدوائية والسمية والامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج (ADMET)، ومحاكاة الديناميكا الجزيئية لتصميم وتقييم سلسلة جديدة من مثبطات BRAF V600E (BBN1-BBN6)، حيث تم تحديد المركب BBN1 كمرشح عالي الفعالية وذي خصائص شبيهة بالأدوية مع ألفة ارتباط واستقرار متفوقين مقارنة بـ دابرافينيبب (dabrafenib) للتغلب على المقاومة في سرطان الرئة غير صغير الخلايا.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
السرطان هو مرض ناتج عن إشارات معطلة. فداخل الخلية السليمة، تعمل شبكة معقدة من المسارات الكيميائية مثل لوحة تحكم، تخبر الخلية متى تنمو، ومتى تنقسم، ومتى تتوقف. وفي كثير من حالات سرطان الرئة غير صغير الخلايا، يكون جزء محدد من لوحة التحكم هذه عالقاً في وضعية "التشغيل". يحدث هذا بسبب طفرة في جين يسمى BRAF، وتحديداً تغيير يتم فيه استبدال وحدة بناء واحدة من البروتين بأخرى. هذا الاستبدال الوحيد، المعروف باسم V600E، يجعل الخلية تتلقى أوامر مستمرة بالتكاثر، مما يؤدي إلى ظهور ورم. يمتلك الأطباء أدوية مصممة لإيقاف تشغيل هذا المفتاح، ولكن بمرور الوقت، غالباً ما يتعلم السرطان تجاهلها، ويجد طرقاً لمواصلة النمو رغم العلاج. التحدي الذي يواجه العلماء هو تصميم أدوية جديدة يمكنها التفوق على هذه الخلايا المقاومة، عبر الارتباط بإحكام بهذا المفتاح المعطل وإجباره على التوقف.
ولحل هذه المعضلة، استخدم فريق من الباحثين من نيجيريا والمملكة المتحدة عمليات محاكاة حاسوبية قوية لتصميم واختبار أدوية محتملة جديدة. فبدلاً من خلط المواد الكيميائية في المختبر، قاموا ببناء نموذج رقمي لبروتين السرطان ومكتبة من الجزيئات الجديدة. بدأوا بتحليل الأشكال والخصائص الكيميائية لخمسة وثلاثين دواءً موجوداً ومعروفاً بقدرته على محاربة هذا النوع من السرطان. وباستاستخدام هذه البيانات، أنشأوا خريطة تنبؤية يمكنها تخمين مدى فعالية جزيء جديد وغير مرئي بناءً على بنيته. وجهتهم هذه الخريطة لتصميم ستة مركبات جديدة كلياً، أطلقوا عليها الأسماء BBN1 إلى BBN6. لم تكن هذه التسميات مجرد تخمينات عشوائية، بل تم هندستها بعناية لتناسب نقاط الضعف المحددة في البروتين المتحور.
بعد ذلك، وضع الباحثون هذه التصميمات الجديدة قيد الاختبار داخل بيئة افتراضية. حيث وضعوا كل جزيء جديد في الموقع النشط لبروتين BRAF، وهو الجيب الدقيق الذي يحتاج الدواء للارتباط به لإيقاف السرطان. وقارنوا مدى قوة تمسك هذه التصميمات الجديدة مقابل عقار "دابرافينيب" (dabrafenib)، وهو دواء قياسي يُستخدم حالياً لعلاج المرضى. كانت النتائج مذهلة؛ فقد التصقت المركبات الجديدة، لا سيما BBN1 وBBN4 وBBN6، بالبروتين بقوة أكبر بكثير من الدواء الموجود. وفي مقياس قوة الارتباط الحاسوبي، سجل المرشح الجديد الأعلى، BBN1، نتيجة أفضل بكثير من العلاج القياسي، مما يشير إلى قدرته على إمساك البروتين بطريقة تمنعه من إرسال إشارات النمو.
ومع ذلك، فإن الدواء الذي يرتبط جيداً في الحاسوب ليس بالضرورة دواءً آمناً أو فعالاً في جسم الإنسان. لذا، أجرى الفريق سلسلة من فحوصات السلامة لمعرفة كيف ستتصرف هذه الجزيئات إذا تم تناولها من قبل شخص ما. بحثوا فيما إذا كان الجسم سيمتص الدواء، وكيف سيتم تفكيكه، وما إذا كان قد يسبب ضرراً للقلب أو الكبد. اجتازت التصميمات الجديدة هذه الاختبارات بتفوق؛ حيث توقعوا امتصاصها بسهما من الأمعاء، وعدم تسببها في ردود فعل سامة، وقلة احتمال تداخلها مع الأدوية الأخرى مقارنة بالمعيار الحالي. في الواقع، كانت الجزيئات الجديدة أبسط في التصنيع، وكان ملفها الكيميائي يجعلها تبدو كدواء آمن وقابل للاستخدام أكثر من الدواء القديم الذي يحاولون استبداله.
وللتأكد تماماً من أن هذه الجزيئات ستظل في مكانها، أجرى الباحثون محاكاة طويلة ودقيقة تحاكي حركة الماء والحرارة داخل الخلية. راقبوا تفاعل الأدوية الجديدة مع بروتين السرطان لفترة تعادل مائة نانو ثانية. خلال هذا الوقت، ظل البروتين مستقراً، ولم تنزلق الأدوية الجديدة بعيداً، بل ظلت محتجزة في مواضعها، محافظة على قبضتها على البروتين تماماً كما توقعت الاختبارات الأولية. وقد برز جزيء واحد، وهو BBN1، كأقوى مجموعة، حيث حافظ على موقعه بأعلى مستويات الطاقة والاستقرار.
تخلص الدراسة إلى أن هذه التصميمات الجديدة هي مرشحات واعدة لمحاربة سرطان الرئة الذي أصبح مقاوماً للعلاجات الحالية. ورغم أن العمل حتى الآن تم بالكامل عبر الحواسيب، إلا أن النتائج تشير إلى أن BBN1، وبدرجة أقل BBN4 وB_B6، جاهزون للاختبار في تجارب واقعية. ويعتقد الباحثون أنه إذا تصرفت هذه الجزيئات في المختبر بنفس الطريقة التي ظهرت بها في المحاكاة، فقد توفر طريقة جديدة وأكثر فعالية لإيقاف النمو الجامح لخلايا السرطان. الخطوة التالية هي الانتقال من العالم الرقمي إلى العالم المادي، حيث يمكن تصنيع هذه التصميمات واختبارها لمعرفة ما إذا كان بإمكانها حقاً مساعدة المرضى.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.