Designing Potent and Druggable BRAF V600E Inhibitors to Overcome Acquired Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer: An In Silico Study
Deze in silico studie maakte gebruik van QSAR-modellering, moleculaire docking, ADMET-profilering en moleculaire dynamica-simulaties om een nieuwe reeks BRAF V600E-remmers (BBN1-BBN6) te ontwerpen en te evalueren, waarbij verbinding BBN1 werd geïdentificeerd als een zeer potente en geneesmiddelachtige kandidaat met een superieure bindingsaffiniteit en stabiliteit vergeleken met dabrafenib voor het overwinnen van resistentie in niet-kleincellige longkanker.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Kanker is een ziekte van defecte signalen. Binnen een gezonde cel fungeert een complex netwerk van chemische paden als een bedieningspaneel dat de cel vertelt wanneer hij moet groeien, wanneer hij moet delen en wanneer hij moet stoppen. In veel gevallen van niet-kleincellige longkanker staat een specifiek onderdeel van dit bedieningspaneel vast in de "aan"-positie. Dit gebeurt door een mutatie in een gen genaamd BRAF, specifiek een verandering waarbij één bouwsteen van het eiwit wordt vervangen door een andere. Deze enkele verwisseling, bekend als V600E, zorgt ervoor dat de cel voortdurend bevelen krijgt om te vermenigvuldigen, wat leidt tot een tumor. Artsen gebruiken medicijnen die ontworpen zijn om deze schakelaar uit te zetten, maar na verloop van tijd leert de kanker deze vaak te negeren, door manieren te vinden om te blijven groeien ondanks de behandeling. De uitdaging voor wetenschappers is om nieuwe medicijnen te ontwerpen die deze resistente cellen te slim af zijn, door zich stevig aan de defecte schakelaar te binden en deze te dwingen te stoppen.
Om dit op te lossen, gebruikte een team van onderzoekers uit Nigeria en het Verenigd Koninkrijk krachtige computersimulaties om nieuwe potentiële medicijnen te ontwerpen en te testen. In plaats van chemicaliën in een laboratorium te mengen, bouwden zij een digitaal model van het kankereiwit en een bibliotheek van nieuwe moleculen. Ze begonnen met het analyseren van de vormen en chemische eigenschappen van vijfendertig bestaande medicijnen die bekend staan om het bestrijden van dit type kanker. Met behulp van deze gegevens creëerden ze een voorspellende kaart die kon raden hoe goed een nieuw, onbekend molecuul zou werken op basis van de structuur ervan. Deze kaart leidde hen naar het ontwerp van zes gloednieuwe verbindingen, die zij BBN1 tot en met BBN6 noemden. Dit waren geen willekeurige gokken; ze waren zorgvuldig ontworpen om in te passen op de specifieke zwakheden van het gemuteerde eiwit.
De onderzoekers testten deze nieuwe ontwerpen vervolgens in een virtuele omgeving. Ze plaatsten elk nieuw molecuul in de actieve site van het BRAF-eiwit, de exacte holte waar het medicijn moet vastklikken om de kanker te stoen. Ze vergeleken hoe goed deze nieuwe ontwerpen vasthielden in vergelijking met dabrafenib, een standaard medicijn dat momenteel wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten. De resultaten waren opmerkelijk. De nieuwe verbindingen, met name BBN1, BBN4 en BBN6, klonken veel steviger aan het eiwit dan het bestaande medicijn. In de computergestuurde meting van de bindingssterkte scoorde de beste nieuwe kandidaat, BBN1, aanzienlijk beter dan de standaardbehandeling, wat suggereert dat het het eiwit op een manier kan vasthouden die voorkomt dat het groeisignalen verzendt.
Echter, een medicijn dat goed bindt in een computer, is niet noodzakelijkerwijs een veilig of effectief medicijn in een menselijk lichaam. Het team voerde vervolgens een reeks veiligheidscontroles uit om te zien hoe deze moleculen zouden reageren als ze daadwerkelijk door een persoon zouden worden ingenomen. Ze keken naar de vraag of het lichaam het medicijn zou absorberen, hoe het zou worden afgebroken en of het schade zou kunnen toebrengen aan het hart of de lever. De nieuwe ontwerpen haalden deze tests met vlag en wimpel. Er werd voorspeld dat ze gemakkelijk door de darmen zouden worden opgenomen, onwaarschijnlijk toxische reacties zouden veroorzaken en minder waarschijnlijk zouden interfereren met andere medicatie dan de huidige standaard. Sterker nog, de nieuwe moleculen waren eenvoudiger te maken en hadden een chemisch profiel dat hen meer deed lijken op een veilig, bruikbaar medicijn dan het oudere medicijn dat zij probeerden te vervangen.
Om er absoluut zeker van te zijn dat deze moleculen op hun plaats zouden blijven, voerden de onderzoekers een lange, gedetailleerde simulatie uit die de beweging van water en warmte binnen een cel nabootste. Ze observeerden hoe de nieuwe medicijnen en het kankereiwit met elkaar interageerden gedurende een periode die gelijk staat aan honderd nanoseconden. Tijdens deze tijd bleef het eiwit stabiel en de nieuwe medicijnen gleden niet weg. Ze bleven vergrendeld in hun posities en behielden hun grip op het eiwit, precies zoals de initiële tests hadden voorspeld. Eén molecuul, BBN1, viel op als de sterkste van de groep, waarbij het zijn positie met de meeste energie en stabiliteit behield.
De studie concludeert dat deze nieuwe ontwerpen veelbelovende kandidaten zijn voor de strijd tegen longkanker die resistent is geworden tegen huidige behandelingen. Hoewel het werk tot nu toe volledig op computers is uitgevoerd, suggereren de resultaten dat BBN1, en in mindere mate BBN4 en BBN6, klaar zijn om getest te worden in de echte wereld. De onderzoekers geloven dat als deze moleculen in een laboratorium zich gedragen zoals ze deden in de simulatie, ze een nieuwe, effectievere manier kunnen bieden om de ongecontroleerde groei van kankercellen te stoppen. De volgende stap is om van de digitale wereld naar de fysieke wereld te gaan, waar deze ontwerpen kunnen worden gesynthetiseerd en getest om te zien of ze patiënten werkelijk kunnen helpen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.