Designing Potent and Druggable BRAF V600E Inhibitors to Overcome Acquired Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer: An In Silico Study
इस इन सिलिको अध्ययन ने BRAF V600E अवरोधकों (BBN1-BBN6) की एक नई श्रृंखला को डिजाइन और मूल्यांकन करने के लिए QSAR मॉडलिंग, मॉलिक्यूलर डॉकिंग, ADMET प्रोफाइलिंग और मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन का उपयोग किया, जिसमें यौगिक BBN1 को नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर में प्रतिरोध को दूर करने के लिए डैब्राफेनिब की तुलना में बेहतर बाइंडिंग एफिनिटी और स्थिरता वाले एक अत्यधिक शक्तिशाली और ड्रग-लाइक उम्मीदवार के रूप में पहचाना गया।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
कैंसर टूटे हुए संकेतों की बीमारी है। एक स्वस्थ कोशिका के भीतर, रासायनिक मार्गों का एक जटिल नेटवर्क एक नियंत्रण पैनल की तरह कार्य करता है, जो कोशिका को बताती है कि कब बढ़ना है, कब विभाजित होना है और कब रुकना है। नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर के कई मामलों में, इस नियंत्रण पैनल का एक विशिष्ट हिस्सा "ऑन" (चालू) स्थिति में फंसा रहता है। ऐसा इसलिए होता है क्योंकि BRAF नामक जीन में एक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) के कारण प्रोटीन का एक निर्माण खंड दूसरे से बदल दिया जाता है। यह एकल बदलाव, जिसे V600E के रूप में जाना जाता है, कोशिका को लगातार बढ़ने के आदेश प्राप्त करने का कारण बनता है, जिससे ट्यूमर बन जाता है। डॉक्टरों के पास इस स्विच को बंद करने के लिए डिज़ाइन की गई दवाएं हैं, लेकिन समय के साथ, कैंसर अक्सर उन्हें अनदेखा करना सीख जाता है, और उपचार के बावजूद बढ़ने के तरीके खोज लेता है। वैज्ञानिकों के लिए चुनौती ऐसे नए ड्रग्स डिजाइन करने की है जो इन प्रतिरोधी कोशिकाओं को मात दे सकें, उस टूटे हुए स्विच से मजबूती से जुड़ सकें और उसे रुकने के लिए मजबूर कर सकें।
इसे हल करने के लिए, नाइजीरिया और यूनाइटेड किंगडम के शोधकर्ताओं की एक टीम ने नए संभावित औषधियों को डिजाइन और परीक्षण करने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया। लैब में रसायनों को मिलाने के बजाय, उन्होंने कैंसर प्रोटीन का एक डिजिटल मॉडल और नए अणुओं की एक लाइब्रेरी बनाई। उन्होंने तीस-पाँच मौजूदा दवाओं के आकार और रासायनिक गुणों का विश्लेषण करके शुरुआत की, जो इस प्रकार के कैंसर से लड़ने के लिए जानी जाती हैं। इस डेटा का उपयोग करते हुए, उन्होंने एक प्रेडिक्टिव मैप (पूर्वानुमानित मानचित्र) बनाया जो यह अनुमान लगा सकता था कि एक नया, अनदेखा अणु अपनी संरचना के आधार पर कितनी अच्छी तरह काम करेगा। इस मानचित्र ने उन्हें छह बिल्कुल नए यौगिक (कंपाउंड्स) डिजाइन करने में मार्गदर्शन किया, जिन्हें उन्होंने BBN1 से BBN6 नाम दिया। ये केवल रैंडम अनुमान नहीं थे; इन्हें विशेष रूप से उत्परिवर्तित प्रोटीन की कमजोरियों के अनुरूप सावधानीपूर्वक इंजीनियर किया गया था।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने इन नए डिजाइनों को एक आभासी वातावरण (वर्चुअल एनवायरनमेंट) में परीक्षण के लिए रखा। उन्होंने प्रत्येक नए अणु को BRAF प्रोटीन के सक्रिय स्थल (एक्टिव साइट) में रखा, जो वह सटीक पॉकेट है जहाँ दवा को कैंसर रोकने के लिए लॉक होना पड़ता है। उन्होंने यह तुलना करने के लिए कि ये नए डिजाइन कितनी मजबूती से टिके रहते हैं, डैब्राफेनिब (dabrafenib) के विरुद्ध परीक्षण किया, जो वर्तमान में रोगियों के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली एक मानक दवा है। परिणाम चौंकाने वाले थे। नए यौगिक, विशेष रूप से BBN1, BBN4 और BBN6, मौजूदा दवा की तुलना में प्रोटीन से बहुत अधिक मजबूती से चिपके रहे। कंप्यूटर के बाइंडिंग स्ट्रेंथ (जुड़ाव की शक्ति) के माप में, शीर्ष नए उम्मीदवार BBN1 ने मानक उपचार की तुलना में काफी बेहतर स्कोर किया, जिससे पता चलता है कि यह प्रोटीन को इस तरह से पकड़ सकता है जो विकास के संकेतों को भेजने से रोकता है।
हालाँकि, एक दवा जो कंप्यूटर में अच्छी तरह से जुड़ती है, वह जरूरी नहीं कि मानव शरीर में सुरक्षित या प्रभावी औषधि भी हो। टीम ने आगे सुरक्षा जांचों की एक श्रृंखला चलाई ताकि यह देखा जा सके कि ये अणु वास्तव में एक व्यक्ति द्वारा लिए जाने पर कैसा व्यवहार करेंगे। उन्होंने यह देखा कि क्या शरीर दवा को अवशोषित करेगा, इसे कैसे तोड़ा जाएगा, और क्या इससे हृदय या लिवर को नुकसान हो सकता है। नए डिजाइनों ने इन परीक्षणों में शानदार प्रदर्शन किया। अनुमान लगाया गया कि वे आंतों द्वारा आसानी से अवशोषित किए जाएंगे, विषाक्त प्रतिक्रियाओं का कारण नहीं बनेंगे, और वर्तमान मानक की तुलना में अन्य दवाओं के साथ हस्तक्षेप करने की संभावना कम होगी। वास्तव में, नए अणु बनाने में सरल थे और उनका रासायनिक प्रोफाइल उन्हें उस पुरानी दवा की तुलना में अधिक सुरक्षित और उपयोगी औषधि जैसा बनाता था जिसे वे बदलने की कोशिश कर रहे थे।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये अणु अपनी जगह पर बने रहेंगे, शोधकर्ताओं ने एक लंबा, विस्तृत सिमुलेशन चलाया जिसने कोशिका के भीतर पानी और गर्मी की गति की नकल की। उन्होंने एक सौ नैनोसेकंड की अवधि के बराबर समय के लिए नए ड्रग्स और कैंसर प्रोटीन की परस्पर क्रिया को देखा। इस दौरान, प्रोटीन स्थिर रहा, और नए ड्रग्स अलग नहीं हुए। वे अपनी स्थिति में लॉक रहे, और प्रोटीन पर अपनी पकड़ बनाए रखी, ठीक वैसा ही जैसा प्रारंभिक परीक्षणों ने भविष्यवाणी की थी। एक अणु, BBN1, समूह में सबसे मजबूत बनकर उभरा, जिसने सबसे अधिक ऊर्जा और स्थिरता के साथ अपनी स्थिति बनाए रखी।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि ये नए डिजाइन वर्तमान उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हो चुके फेफड़ों के कैंसर से लड़ने के लिए आशाजनक उम्मीदवार हैं। हालांकि अब तक का काम पूरी तरह से कंप्यूटर पर किया गया है, लेकिन परिणाम बताते हैं कि BBN1, और कमोबेश BBN4 और BBN6, वास्तविक दुनिया के प्रयोगों में परीक्षण के लिए तैयार हैं। शोधकर्ताओं का मानना है कि यदि ये अणु लैब में उसी तरह व्यवहार करते हैं जैसा कि सिमुलेशन में हुआ था, तो वे कैंसर कोशिकाओं की अनियंत्रित वृद्धि को रोकने का एक नया, अधिक प्रभावी तरीका प्रदान कर सकते हैं। अगला कदम डिजिटल दुनिया से भौतिक दुनिया में जाना है, जहाँ इन डिजाइनों को संश्लेषित (सिंथेसाइज) किया जा सके और यह देखा जा सके कि क्या वे वास्तव में मरीजों की मदद कर सकते हैं।
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