Designing Potent and Druggable BRAF V600E Inhibitors to Overcome Acquired Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer: An In Silico Study
Questo studio in silico ha utilizzato la modellazione QSAR, il docking molecolare, il profilo ADMET e simulazioni di dinamica molecolare per progettare e valutare una nuova serie di inibitori di BRAF V600E (BBN1-BBN6), identificando il composto BBN1 come un candidato altamente potente e con proprietà farmacocinetiche ottimali, con un'affinità di legame e una stabilità superiori rispetto al dabrafenib per superare la resistenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Il cancro è una malattia di segnali interrotti. All'interno di una cellula sana, una complessa rete di vie chimiche agisce come un pannello di controllo, dicendo alla cellula quando crescere, quando dividersi e quando fermarsi. In molti casi di tumore al polmone non a piccole cellule, una parte specifica di questo pannello di controllo è bloccata in posizione "on". Ciò accade a causa di una mutazione in un gene chiamato BRAF, specificamente un cambiamento in cui un elemento costruttivo della proteina viene scambiato con un altro. Questo singolo scambio, noto come V600E, fa sì che la cellula riceva ordini costanti di moltiplicarsi, portando a un tumore. I medici utilizzano farmaci progettati per spegnere questo interruttore, ma col tempo il cancro spesso impara a ignorarli, trovando modi per continuare a crescere nonostante il trattamento. La sfida per gli scienziati è progettare nuovi farmaci che possano superare in astuzia queste cellule resistenti, legandosi saldamente all'interruttore rotto e costringendolo a fermarsi.
Per risolvere questo problema, un team di ricercatori della Nigeria e del Regno Unito ha utilizzato potenti simulazioni informatiche per progettare e testare nuovi potenziali medicinali. Invece di mescolare sostanze chimiche in un laboratorio, hanno costruito un modello digitale della proteina tumorale e una libreria di nuove molecole. Hanno iniziato analizzando le forme e le proprietà chimiche di trentacinque farmaci esistenti che sono noti per combattere questo tipo di cancro. Utilizzando questi dati, hanno creato una mappa predittiva in grado di indovinare quanto bene una nuova molecola, non ancora vista, avrebbe funzionato in base alla sua struttura. Questa mappa li ha guidati nella progettazione di sei nuovi composti, che hanno chiamato BBN1 attraverso BBN6. Questi non erano tentativi casuali; erano stati ingegnerizzati con cura per adattarsi alle specifiche debolezze della proteina mutata.
I ricercatori hanno poi messo alla prova questi nuovi design in un ambiente virtuale. Hanno inserito ciascuna nuova molecola nel sito attivo della proteina BRAF, l'esatto incavo in cui il farmaco deve incastrarsi per fermare il cancro. Hanno confrontato quanto bene questi nuovi design si aggrappassero rispetto al dabrafenib, un farmaco standard attualmente utilizzato per trattare i pazienti. I risultati sono stati sorprendenti. I nuovi composti, in particolare BBN1, BBN4 e BBN6, si sono aggrappati alla proteina molto più saldamente rispetto al farmaco esistente. Nella misurazione della forza di legame del computer, il miglior nuovo candidato, BBN1, ha ottenuto punteggi significativamente migliori rispetto al trattamento standard, suggerendo che potrebbe bloccare la proteina in un modo che impedisce l'invio di segnali di crescita.
Tuttavia, un farmaco che si lega bene in un computer non è necessariamente un medicinale sicuro o efficace in un corpo umano. Il team ha quindi eseguito una serie di controlli di sicurezza per vedere come queste molecole si comporterebbero se venissero effettivamente assunte da una persona. Hanno verificato se il corpo assorbirebbe il farmaco, come verrebbe scomposto e se potrebbe causare danni al cuore o al fegato. I nuovi design hanno superato questi test con cre volte. Si è previsto che sarebbero stati facilmente assorbiti dall'intestino, improbabili nel causare reazioni tossiche e meno propensi a interferire con altri farmaci rispetto all'attuale standard. In effetti, le nuove molecole erano più semplici da produrre e avevano un profilo chimico che le faceva apparire più simili a un medicinale sicuro e utilizzabile rispetto al vecchio farmaco che stavano cercando di sostituire.
Per essere assolutamente certi che queste molecole rimangano in posizione, i ricercatori hanno eseguito una simulazione lunga e dettagliata che imitava il movimento dell'acqua e del calore all'interno di una cellula. Hanno osservato l'interazione tra i nuovi farmaci e la proteina tumorale per un periodo equivalente a cento nanosecondi. Durante questo tempo, la proteina è rimasta stabile e i nuovi farmaci non sono scivolati via. Sono rimasti bloccati nelle loro posizioni, mantenendo la presa sulla proteina proprio come previsto dai test iniziali. Una molecola, BBN1, si è distinta come la più forte del gruppo, mantenendo la sua posizione con la massima energia e stabilità.
Lo studio conclude che questi nuovi design sono candidati promettenti per combattere il tumore al polmone che è diventato resistente agli attuali trattamenti. Sebbene il lavoro svolto finora sia stato interamente eseguito al computer, i risultati suggeriscono che BBN1, e in misura minore BBN4 e BBN6, siano pronti per essere testati in esperimenti del mondo reale. I ricercatori credono che se queste molecole si comporteranno in un laboratorio come hanno fatto nella simulazione, potrebbero offrire un modo nuovo e più efficace per fermare la crescita incontrollata delle cellule cancerose. Il passo successivo è passare dal mondo digitale a quello fisico, dove questi design possono essere sintetizzati e testati per vedere se possono davvero aiutare i pazienti.
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