PolarTIL programming reveals an essential role for TGF-β1 in antitumor memory in human cutaneous malignancies

يعتبر الجهاز المناعي البشري قوة دفاع داخلية هائلة، تقوم بدور الدوريات المستمرة في الجسم لتحديد وتدمير الغزاة مثل البكتيريا والفيروسات. وفي السنوات الأخيرة، تعلم الأطباء كيفية تسخير جزء محدد من هذا الجيش: خلايا الدم البيضاء التي تسمى الخلايا التائية (T cells). يتم تدريب هذه الخلايا للتعرف على العلامات الفريدة للخلايا السرطانية ومهاجمتها. وتتمثل إحدى الطرق القوية لاستخدام هذه القدرة في أخذ الخلايا السرطانية الخاصة بالمريض، وإيجاد الخلايا التائية التي غزت الورم بالفعل، ثم تنميتها في المختبر حتى يصل عددها إلى المليارات. هذه العملية، المعروفة باسم العلاج بالخلايا المتبنية (adoptive cell therapy)، أنقذت أرواحاً، لا سيما في حالات سرطان الجلد مثل الميلانوما. ومع ذلك، لا يزال هناك عائق رئيسي؛ فعندما يتم تنمية هذه الخلايا في المختبر باستخدام الطرق القياسية، فإنها غالباً ما تفقد حدتها وقوتها، حيث تصبح منهكة، ومتعبة، وأقل فعالية في محاربة السرطان بمجرد إعادة حقنها في جسم المريض. وقد سعى العلماء طويلاً لإيجاد طريقة لإبقاء هذه الخلايا شابة، مفعمة بالطاقة، ومستعدة للمعركة دون الحاجة إلى تعديلها جينياً أو استخدام إجراءات معقدة ومكلفة.

لقد وجد فريق من الباحثين في جامعة إيموري طريقة للقيام بذلك بالضبط من خلال تغيير البيئة التي تنمو فيها هذه الخلايا. فبدلاً من الاعتماد على الطريقة التقليدية التي تعتمد على تغذية الخلايا بجرعة عالية ومستمرة من عامل نمو يسمى "إنترلوكين-2" (interleukin-2)، قاموا بإدخال نبضة قصيرة ومحددة من مجموعة مختلفة من الإشارات الكيميائية في بداية عملية الاستزراع تماماً. وقد أطلقوا على هذا المنتج الجديد اسم "بولار تيل" (PolarTIL). كانت النتائج مذهلة؛ ففي كل من نماذج الفئران وعينات الأنسجة البشرية، نمت هذه الخلايا المعاد برمجمتها بشكل أسرع، وأصبحت أكثر عدداً، واحتفظت بهوية قوية ومتميزة سمحت لها بتدمير الأورام بفعالية أكبر بكثير من الخلايا القياسية. والأكثر إثارة للدهشة هو أن الباحثين اكتشفوا أن جزيئاً كان يُعتقد لفترة طويلة أنه مثبط للجهاز المناعي، وهو "TGF-beta 1"، كان في الواقع ضرورياً لهذا النجاح. إذ أدى إزالته من العملية إلى توقف الخلايا عن العمل تماماً، مما قلب فرضية شائعة في علاج السرطان وكشف عن مسار جديد لعلاج الأورام الصلبة.

بدأت رحلة هذا الاكتشاف بملاحظة بسيطة حول كيفية سلوك الخلايا التائية. ففي المختبر، عندما ينمي العلماء الخلايا التائية باستخدام جرعات عالية من "إنترلوكين-2"، تتكاثر الخلايا، لكنها غالباً ما تنحرف نحو حالة من الإنهاك؛ حيث تفقد قدرتها على الاستمرار في الجسم وقدرتها على قتل الخلايا السرطانية بمرور الوقت. افترض الباحثون أنه إذا استطاعوا تغيير التعليمات المعطاة للخلايا في بداية نموها مباشرة، فيمكنهم توجيهها نحو حالة أكثر ديمومة وقوة. لقد نظروا إلى مجموعة محددة من الخلايا المناعية المعروفة باسم خلايا "النوع-17" (Type-17 cells)، والمعروفة في سياقات أخرى بقدرتها على توفير حماية طويلة الأمد. وصمموا "كوكتيل" من السيتوكينات — وهي رسائل كيميائية تستخدمها الخلايا للتواصل مع بعضها البعض — لمحاكاة هذه البيئة. تضمن هذا الكوكتيل إشارات مثل "إنترلوكين-1 بيتا"، و"إنترلوكين-6"، و"إنترلوكين-21"، بالإضافة إلى جرعة واحدة من "TGF-beta 1".

وعندما طبقوا هذه الاستراتيجية على الخلايا التائية المأخوذة من أورام الفئران، كان الفرق فورياً. فالخلايا التي نمت باستخدام طريقة "PolarTIL" الجديدة تكاثرت بأعداد أكبر بكثير من تلك التي نمت باستخدام "إنترلوكين-2" عالي الجرعة. لكن الاختبار الحقيقي كان ما إذا كانت هذه الخلايا قادرة بالفعل على علاج المرض. أخذ الباحثون الخلايا الموسعة وحقنوها في فئران تعاني من أورام ميلانوما عدوانية. شهدت الفئران التي عولجت بالخلايا القياسية تأخراً طفيفاً فقط في نمو الورم، وهو ما لم يكن ذا دلالة إحصائية. في المقابل، شهدت الفئران التي عولجت بخلايا "PolarTIL" اختفاء أورامها تماماً. والأهم من ذلك، ظلت هذه الفئران خالية من السرطان لأكثر من 100 يوم. وعندما تحدى الباحثون هذه الفئران الشافية بجرعة جديدة من الخلايا السرطانية، تمكنت الحيوانات من صد العدوى الجديدة دون أي مساعدة، مما أثبت أن العلاج قد خلق مناعة جهازية دائمة. ولم تكن هذه الديمومة مجرد صدفة؛ فقد أظهر الباحثون أن العلاج اعتمد على الاستمرار في وجود الخلايا المنقولة، فعندما أزالوا الخلايا المانحة من الفئران الشافية، تلاشت الحماية وعاد السرطان.

انتقل الفريق بعد ذلك إلى الأنسجة البشرية ليروا ما إذا كان هذا النهج سيعمل خارج البيئة المحكومة للفئران. جمعوا عينات أورام من مرضى يعانون من أنواع مختلفة من سرطان الجلد، بما في ذلك الميلانوما وسرطان خلايا ميركل (Merkel cell carcinoma). قاموا بتقسيم العينات، حيث نموا بعض الخلايا باستخدام "إنترلوكين-2" عالي الجرعة التقليدي، والبعض الآخر باستخدام استراتيجية "PolarTIL" الجديدة. جاءت النتائج مطابقة لدراسات الفئران؛ فقد أنتجت مزارع "PolarTIL" خمسة أضعاف عدد الخلايا التي أنتجتها المزارع القياسية. كما احتوت على عدد أقل من الخلايا التائية التنظيمية (regulatory T cells)، وهي نوع من الخلايا المناعية التي يمكن أن توقف الهجوم على السرطان عن طريق الخطأ. بدلاً من ذلك، كانت مزارع "PolarTIL" غنية بالخلايا التي تحمل علامات "الذاكرة المقيمة في الأنسجة" (tissue-resident memory)، وهي حالة تسمح للخلايا المناعية بالعيش في أنسجة معينة والبقاء مستعدة للقتال. وكانت هذه الخلايا أيضاً أكثر عدوانية، حيث قتلت الخلايا السرطانية للمرضى بشكل أسرع في المختبر وأطلقت مستويات أعلى من الأسلحة الكيميائية اللازمة لتدمير السرطان.

لفهم ما كان يحدث داخل هذه الخلايا، نظر الباحثون في مخططاتها الجينية. ووجدوا أن خلايا "PolarTIL" لم تكن مجرد نسخة مختلفة قليلاً من الخلايا القياسية، بل كانت حالة مختلفة جوهرياً. فالخلايا القياسية احتفظت بالعديد من سمات الإنهاك التي كانت عليها عندما أُخذت لأول مرة من الورم. أما خلايا "PolarTIL"، فقد غيرت برمجتها الجينية؛ حيث قامت بتنشيط الجينات المرتبطة بالتحرك عبر الأنسجة والتفاعل مع الخلايا المناعية الأخرى، بينما أغلقت الجينات المرتبطة بالإنهاك. كما أظهرت تفضيلاً لتوسيع سلالات (clones) محددة من الخلايا التي من المرجح أن تتعرف على الورم، بدلاً من مجرد نمو أي خلايا كانت موجودة هناك. وهذا يشير إلى أن النبضة القصيرة من الإشارات في بداية عملية الاستزراع كانت كافية لإعادة برمجة المجتمع الخلوي بأكره، واختيار المقاتلين الأكثر فعالية.

جاء الاكتشاف الأكثر غير المتوقع عندما حاول الباحثون معرفة أي جزء من "الكوكتيل" الكيميائي كان يقوم بالعمل الثقيل. قاموا بإزالة كل مكون بشكل منهجي لمعرفة ما سيحدث. ووجدوا أن إزالة معظم الإشارات قللت عدد الخلايا قليلاً، لكن الخلايا ظلت تعمل. ومع ذلك، عندما أزالوا "TGF-beta 1"، انهار المسار بأكمله. كان هذا صدمة لأن "TGF-beta" معروف على نطاق واسع في أبحاث السرطان كجزيء يثبط الجهاز المناعي ويساعد الأورام على الاختباء. في الواقع، صُممت العديد من العلاجات الحالية لحظر "TGF-beta". ومع ذلك، في هذا السياق المحدد، وفي بداية عملية استزراع الخلايا، كان "TGF-beta 1" لا غنى عنه. بدون وجوده، فشلت الخلايا في تطوير علامات الذاكرة المقيمة في الأنسجة، ولم تستمر في الجسم، وفقدت قدرتها على علاج السرطان. استنتج الباحثون أن التعرض القصير والمبكر لـ "TGF-beta 1" لم يكن يثبط الخلايا، بل كان يعلمها كيف تصبح المقاتلات المقيمة والدائمة المطلوبة لتحقيق الشفاء.

يتحدى هذا الاكتشاف اعتقاداً راسخاً في هذا المجال؛ فهو يشير إلى أن توقيت وسياق الإشارة أهم من الإشارة نفسها. فالجزيء الذي يعمل كمثبط في سياق معين يمكن أن يعمل كمعلم حاسم في سياق آخر. كما أظهرت خلايا "PolarTIL" تحولاً في كيفية استخدام الطاقة، حيث اعتمدت أكثر على مسار استقلابي يدعم البقاء على المدى الطويل، على عكس الخلايا القياسية التي اعتمدت على مسار يحترق بسرعة. علاوة على ذلك، أظهرت هذه الخلايا قدرة متزايدة على التواصل مع أجزاء أخرى من الجهاز المناعي، مثل الخلايا البائية (B cells)، مما قد يساعد في تنسيق هجوم أوسع على الورم.

إن تداعيات هذا العمل كبيرة لمستقبل علاج السرطان. أشار الباحثون إلى أن جميع المواد الكيميائية المستخدمة في طريقتهم الجديدة متوفرة بالفعل بالتنسيقات عالية الجودة المطلوبة للاستخدام البشري، مما يعني أن هذا النهج يمكن نقله إلى المرضى بسرعة نسبية. فمن خلال تغيير الظروف الأولية لثقافة المختبر فحسب، تمكنوا من إنشاء منتج أكثر قوة، وأكثر عدداً، وأكثر ديمومة مما هو متاح حالياً. وهذا يقدم أملاً جديداً للمرضى الذين يعانون من أورام صلبة لم تستجب للعلاجات الأخرى، مما يوفر طريقة لتوليد جيش قوي وذاتي الاستدامة من الخلايا المناعية دون الحاجة إلى هندسة جينية معقدة. وتؤكد الدراسة أن المفتاح لعلاجات سرطان أفضل قد لا يكمكم في إضافة المزيد من التعقيد، بل في فهم التعليمات الدقيقة والمبكرة التي توجه الجهاز المناعي نحو نصر دائم.