PolarTIL programming reveals an essential role for TGF-β1 in antitumor memory in human cutaneous malignancies
यह अध्ययन PolarTIL को प्रस्तुत करता है, जो टाइप-17 साइटोकाइन ध्रुवीकरण (polarization) के माध्यम से उत्पन्न एक नवीन TIL थेरेपी है जो त्वचा संबंधी घातक रोगों (cutaneous malignancies) में ट्यूमर-विरोधी स्मृति और प्रभावकारिता को बढ़ाता है, जबकि अप्रत्याशित रूप से यह भी प्रकट करता है कि TGF-β1 इन चिकित्सीय प्रतिक्रियाओं को प्रोग्राम करने के लिए एक निरोधात्मक (inhibitory) कारक के बजाय एक आवश्यक नियामक है।
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मानव प्रतिरक्षा प्रणाली एक विशाल, आंतरिक रक्षा बल है, जो शरीर की निगरानी करती रहती है ताकि बैक्टीरिया और वायरस जैसे हमलावरों की पहचान कर उन्हें नष्ट किया जा सके। हाल के वर्षों में, डॉक्टरों ने इस सेना के एक विशिष्ट हिस्से का उपयोग करना सीख लिया है: टी कोशिकाएं (T cells) नामक श्वेत रक्त कोशिकाएं। इन कोशिकाओं को कैंसर कोशिकाओं के विशिष्ट निशानों को पहचानने और उन पर हमला करने के लिए प्रशिक्षित किया जाता है। इस क्षमता का उपयोग करने का एक शक्तिशाली तरीका यह है कि रोगी की अपनी कैंसर कोशिकाओं को लिया जाए, उन टी कोशिकाओं को खोजा जाए जो पहले से ही ट्यूमर में घुस चुकी हैं, और उन्हें प्रयोगशाला में तब तक उगाया जाए जब तक कि वे अरबों में न पहुंच जाएं। इस प्रक्रिया को 'एडॉप्टिव सेल थेरेपी' (adoptive cell therapy) कहा जाता है, जिसने जीवन बचाए हैं, विशेष रूप से मेलानोमा जैसे त्वचा कैंसर में। हालांकि, एक बड़ी बाधा अभी भी बनी हुई है। जब इन कोशिकाओं को मानक तरीकों का उपयोग करके प्रयोगशाला में उगाया जाता है, तो वे अक्सर अपनी धार खो देते हैं। वे थक जाती हैं, कमजोर हो जाती हैं, और रोगी के शरीर में वापस जाने के बाद कैंसर से लड़ने में कम प्रभावी हो जाती हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से एक ऐसा तरीका खोज रहे हैं जिससे वे बिना किसी आनुवंशिक परिवर्तन या जटिल, महंगी प्रक्रियाओं के इन कोशिकाओं को युवा, ऊर्जावान और युद्ध के लिए तैयार रख सकें।
एमोरी यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन कोशिकाओं के बढ़ने के वातावरण को बदलकर बिल्कुल यही करने का एक तरीका खोज निकाला है। पारंपरिक तरीके के रूप में कोशिकाओं को 'इंटरल्यूकिन-2' (interleukin-2) नामक ग्रोथ फैक्टर की निरंतर, उच्च खुराक खिलाने के बजाय, उन्होंने कल्चर प्रक्रिया की शुरुआत में ही रासायनिक संकेतों के एक अलग समूह का एक संक्षिप्त, विशिष्ट पल्स (pulse) पेश किया। वे इस नए उत्पाद को 'पोलरटिल' (PolarTIL) कहते हैं। इसके परिणाम आश्चर्यजनक थे। चूहे के मॉडल और मानव ऊतकों, दोनों में, इन पुनर्गठित कोशिकाओं ने बहुत तेजी से वृद्धि की, वे अधिक संख्या में बढ़ीं, और उन्होंने एक विशिष्ट, शक्तिशाली पहचान बनाए रखी जिसने मानक कोशिकाओं की तुलना में ट्यूमर को कहीं अधिक प्रभावी ढंग से नष्ट करने की अनुमति दी। सबसे आश्चर्यजनक रूप से, शोधकर्ताओं ने पाया कि एक अणु जिसे लंबे समय से प्रतिरक्षा प्रणाली का दमन करने वाला माना जाता था, जिसे 'टीजीएफ-बीटा 1' (TGF-beta 1) कहा जाता है, वास्तव में इस सफलता के लिए आवश्यक था। इस प्रक्रिया से इसे पूरी तरह से हटाने पर कोशिकाओं का काम करना पूरी तरह रुक गया, जिसने कैंसर चिकित्सा में एक सामान्य धारणा को उलट दिया और ठोस ट्यूमर के इलाज के लिए एक नया मार्ग खोल दिया।
इस खोज की यात्रा टी कोशिकाओं के व्यवहार के एक सरल अवलोकन से शुरू हुई। प्रयोगशाला में, जब वैज्ञानिक उच्च खुराक वाले इंटरल्यूकिन-2 का उपयोग करके टी कोशिकाओं को उगाते हैं, तो कोशिकाएं तो बढ़ती हैं, लेकिन वे अक्सर 'थकान' (exhaustion) की स्थिति की ओर बढ़ जाती हैं। वे समय के साथ शरीर में बने रहने की अपनी क्षमता और कैंसर कोशिकाओं को मारने की अपनी क्षमता खो देती हैं। शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की कि यदि वे कोशिकाओं को उनके विकास के बिल्कुल प्रारंभ में दिए जाने वाले निर्देशों को बदल सकें, तो वे उन्हें अधिक टिकाऊ और शक्तिशाली अवस्था की ओर मोड़ सकते हैं। उन्होंने टी कोशिकाओं के एक विशिष्ट समूह की ओर देखा जिन्हें 'टाइप-17' (Type-17) कोशिकाएं कहा जाता है, जो अन्य संदर्भों में दीर्घकालिक सुरक्षा प्रदान करने की अपनी क्षमता के लिए जानी जाती हैं। उन्होंने साइटोकिन्स (cytokines)—जो रासायनिक संदेशवाहक हैं जिनका उपयोग कोशिकाएं आपस में बात करने के लिए करती हैं—का एक मिश्रण तैयार किया ताकि इस वातावरण की नकल की जा सके। इस मिश्रण में इंटरल्यूकिन-1 बीटा, इंटरल्यूकिन-6 और इंटरल्यूकिन-21 जैसे संकेत शामिल थे, साथ ही टीजीएफ-बीटा 1 की एक एकल खुराक भी थी।
जब उन्होंने चूहे के ट्यूमर से ली गई टी कोशिकाओं पर इस रणनीति को लागू किया, तो अंतर तत्काल स्पष्ट हुआ। पोलरटिल विधि से उगाई गई कोशिकाएं, उच्च-खुराक वाले इंटरल्यूकिन-2 के साथ उगाई गई कोशिकाओं की तुलना में बहुत अधिक संख्या में बढ़ीं। लेकिन असली परीक्षण यह था कि क्या ये कोशिकाएं वास्तव में बीमारी को ठीक कर सकती हैं। शोधकर्ताओं ने विस्तारित कोशिकाओं को लेकर उन्हें आक्रामक मेलानोमा ट्यूमर वाले चूहों में इंजेक्ट किया। मानक कोशिकाओं से उपचारित चूहों में ट्यूमर की वृद्धि में केवल मामूली देरी देखी गई, जो सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं थी। इसके विपरीत, पोलरटिल कोशिकाओं से उपचारित चूहों में उनके ट्यूमर पूरी तरह से गायब हो गए। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह थी कि उपचारित चूहे 100 दिनों से अधिक समय तक कैंसर मुक्त रहे। जब शोधकर्ताओं ने इन ठीक हुए चूहों को कैंसर कोशिकाओं की एक नई खुराक के साथ चुनौती दी, तो जानवरों ने बिना किसी मदद के नए संक्रमण से लड़ाई लड़ी, जिससे यह सिद्ध हुआ कि उपचार ने एक स्थायी, प्रणालीगत प्रतिरक्षा (systemic immunity) पैदा की थी। यह स्थायित्व केवल एक इत्तेफाक नहीं था; शोधकर्ताओं ने दिखाया कि उपचार इन स्थानांतरित कोशिकाओं की निरंतर उपस्थिति पर निर्भर था। जब शोधकर्ताओं ने ठीक हुए चूहों से दाता कोशिकाओं (donor cells) को हटा दिया, तो सुरक्षा समाप्त हो गई और कैंसर वापस आ गया।
टीम फिर मानव ऊतकों की ओर बढ़ी यह देखने के लिए कि क्या यह दृष्टिकोण चूहे के नियंत्रित वातावरण के बाहर काम करेगा। उन्होंने मेलानोमा और मर्केल सेल कार्सिनोमा सहित विभिन्न त्वचा कैंसर वाले रोगियों के ट्यूमर नमूनों को एकत्र किया। उन्होंने नमूनों को विभाजित किया, कुछ कोशिकाओं को मानक उच्च-खुराक वाले इंटरल्यूकिन-2 के साथ उगाया और अन्य को नई पोलरटिल रणनीति के साथ। परिणाम चूहे के अध्ययनों के समान ही थे। पोलरटिल कल्चर ने मानक कल्चर की तुलना में पांच गुना अधिक कोशिकाएं उत्पन्न कीं। उनमें 'रेगुलेटरी टी सेल्स' (regulatory T cells) भी कम थे, जो एक प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका है जो अनजाने में कैंसर पर हमले को बंद कर सकती है। इसके बजाय, पोलरटिल कल्चर उन कोशिकाओं से समृद्ध थे जिनमें 'टिश्यू-रेसिडेंट मेमोरी' (tissue-resident memory) के मार्कर थे, जो एक ऐसी अवस्था है जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को विशिष्ट ऊतकों में जीवित रहने और लड़ने के लिए तैयार रहने की अनुमति देती है। ये कोशिकाएं अधिक आक्रामक भी थीं, जो प्रयोगशाला में रोगी की ट्यूमर कोशिकाओं को बहुत तेज़ी से मार रही थीं और नष्ट करने के लिए आवश्यक रासायनिक हथियारों का उच्च स्तर छोड़ रही थीं।
यह समझने के लिए कि इन कोशिकाओं के भीतर क्या हो रहा था, शोधकर्ताओं ने उनके आनुवंशिक ब्लूप्रिंट को देखा। उन्होंने पाया कि पोलरटिल कोशिकाएं केवल मानक कोशिकाओं का थोड़ा अलग संस्करण नहीं थीं; वे एक मौलिक रूप से भिन्न अवस्था थीं। मानक कोशिकाएं उन कई थकान संबंधी विशेषताओं को बनाए रखती थीं जो ट्यूमर से लिए जाने के समय उनमें थीं। हालांकि, पोलरटिल कोशिकाओं ने अपने आनुवंशिक प्रोग्रामिंग को बदल दिया था। उन्होंने उन जीनों को सक्रिय किया जो ऊतकों के माध्यम से चलने और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ बातचीत करने से जुड़े हैं, जबकि थकान से जुड़े जीनों को बंद कर दिया। उन्होंने ट्यूमर को पहचानने की सबसे अधिक संभावना रखने वाले विशिष्ट क्लोन की कोशिकाओं के विस्तार को प्राथमिकता भी दिखाई, न कि केवल उन्हीं कोशिकाओं को बढ़ाया जो वहां मौजूद थीं। इससे पता चलता है कि कल्चर की शुरुआत में संकेतों का संक्षिप्त पल्स पूरे जनसंख्या को पुनर्गठित करने, सबसे प्रभावी योद्धाओं का चयन करने के लिए पर्याप्त था।
सबसे अप्रत्याशित खोज तब हुई जब शोधकर्ताओं ने यह पता लगाने की कोशिश की कि उनके रासायनिक मिश्रण का कौन सा हिस्सा मुख्य भूमिका निभा रहा है। उन्होंने व्यवस्थित रूप से प्रत्येक घटक को हटाया यह देखने के लिए कि क्या होता है। उन्होंने पाया कि अधिकांश संकेतों को हटाने से कोशिकाओं की संख्या थोड़ी कम हो गई, लेकिन कोशिकाएं काम करती रहीं। हालांकि, जब उन्होंने टीजीएफ-बीटा 1 को हटाया, तो पूरी प्रक्रिया ध्वस्त हो गई। यह एक झटका था क्योंकि टीजीएफ-बीटा को कैंसर अनुसंधान में व्यापक रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाने वाले अणु के रूप में जाना जाता है जो ट्यूमर को छिपने में मदद करता है। वास्तव में, कई वर्तमान उपचार टीजीएफ-बीटा को रोकने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं। फिर भी, इस विशिष्ट संदर्भ में, कल्चर प्रक्रिया की शुरुआत में, टीजीएफ-बीटा 1 अपरिहार्य था। इसके बिना, कोशिकाएं 'टिश्यू-रेसिडेंट' मार्कर विकसित करने में विफल रहीं, वे शरीर में टिक नहीं सकीं, और उन्होंने कैंसर को ठीक करने की अपनी क्षमता खो दी। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि टीजीएफ-बीटा 1 का संक्षिप्त, प्रारंभिक संपर्क कोशिकाओं को दबा नहीं रहा था, बल्कि उन्हें उन टिकाऊ, निवासी योद्धाओं के रूप में विकसित होने की शिक्षा दे रहा था जिनकी आवश्यकता एक पूर्ण उपचार के लिए होती है।
यह खोज इस क्षेत्र में एक लंबे समय से चली आ रही धारणा को चुनौती देती है। यह सुझाव देती है कि सिग्नल का समय और संदर्भ, सिग्नल स्वयं से अधिक महत्वपूर्ण होता है। एक अणु जो एक सेटिंग में दमनकारी के रूप में कार्य करता है, वह दूसरी सेटिंग में एक महत्वपूर्ण प्रशिक्षक के रूप में कार्य कर सकता है। पोलरटिल कोशिकाएं ऊर्जा के उपयोग के तरीके में भी बदलाव दिखाती हैं, जो एक ऐसे मेटाबॉलिक पाथवे पर निर्भर करती हैं जो दीर्घकालिक अस्तित्व का समर्थन करता है, जबकि मानक कोशिकाएं उस पाथवे पर निर्भर करती हैं जो जल्दी खत्म हो जाता है। इसके अलावा, इन कोशिकाओं ने प्रतिरक्षा प्रणाली के अन्य हिस्सों, जैसे बी कोशिकाओं (B cells) के साथ संवाद करने की बढ़ी हुई क्षमता दिखाई, जो ट्यूमर पर व्यापक हमले का समन्वय करने में मदद कर सकती है।
इस कार्य के निहितार्थ कैंसर उपचार के भविष्य के लिए महत्वपूर्ण हैं। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि उनके नए तरीके में उपयोग किए जाने वाले सभी रसायन पहले से ही मानव उपयोग के लिए आवश्यक उच्च-गुणवत्ता वाले प्रारूपों में उपलब्ध हैं, जिसका अर्थ है कि इस दृष्टिकोण को रोगियों तक अपेक्षाकृत जल्दी पहुँचाया जा सकता है। लैब कल्चर की प्रारंभिक स्थितियों को बदलकर ही, वे एक ऐसा उत्पाद बनाने में सक्षम हुए जो वर्तमान में उपलब्ध उत्पाद की तुलना में अधिक शक्तिशाली, अधिक संख्या में और अधिक टिकाऊ है। यह उन ठोस ट्यूमर वाले रोगियों के लिए एक नई आशा प्रदान करता है जो अन्य उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया नहीं दे रहे हैं, जो जटिल आनुवंशिक इंजीनियरिंग की आवश्यकता के बिना प्रतिरक्षा कोशिकाओं की एक शक्तिशाली, आत्मनिर्भर सेना उत्पन्न करने का एक तरीका प्रदान करता है। यह अध्ययन पुष्टि करता है कि बेहतर कैंसर उपचारों की कुंजी अधिक जटिलता जोड़ने में नहीं, बल्कि उन सटीक, प्रारंभिक निर्देशों को समझने में है जो प्रतिरक्षा प्रणाली को स्थायी विजय की ओर निर्देशित करते हैं।
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