PolarTIL programming reveals an essential role for TGF-β1 in antitumor memory in human cutaneous malignancies

Le système immunitaire humain est une vaste force de défense interne, patrouillant constamment dans le corps pour identifier et détruire les envahisseurs comme les bactéries et les virus. Ces dernières années, les médecins ont appris à exploiter une partie spécifique de cette armée : les globules blancs appelés lymphocytes T. Ces cellules sont entraînées pour reconnaître les marques uniques des cellules cancéreuses et les attaquer. Une façon puissante d'utiliser cette capacité consiste à prendre les propres cellules cancéreuses d'un patient, à trouver les lymphocytes T qui ont déjà envahi la tumeur et à les cultiver en laboratoire jusqu'à ce qu'il y ait des milliards d'entre elles. Ce processus, connu sous le nom de thérapie cellulaire adoptive, a sauvé des vies, particulièrement dans les cancers de la peau comme le mélanome. Cependant, un obstacle majeur subsiste. Lorsque ces cellules sont cultivées en laboratoire selon les méthodes standards, elles perdent souvent leur tranchant. Elles deviennent épuisées, fatiguées et moins efficaces pour combattre le cancer une fois réinjectées dans le patient. Les scientifiques cherchent depuis longtemps un moyen de garder ces cellules jeunes, énergiques et prêtes au combat sans avoir besoin de les modifier génétiquement ou d'utiliser des procédures complexes et coûteuses.

Une équipe de chercheurs de l'Université Emory a trouvé un moyen de faire exactement cela en modifiant l'environnement dans lequel ces cellules croissent. Au lieu de s'appuyer sur la méthode traditionnelle consistant à nourrir les cellules avec une dose constante et élevée d'un facteur de croissance appelé interleukine-2, ils ont introduit une impulsion brève et spécifique d'un autre ensemble de signaux chimiques au tout début du processus de culture. Ils appellent ce nouveau produit PolarTIL. Les résultats ont été frappants. Dans les modèles de souris et les échantillons de tissus humains, ces cellules reprogrammées ont grandi beaucoup plus vite, sont devenues plus nombreuses et ont conservé une identité distincte et puissante qui leur a permis de détruire les tumeurs bien plus efficacement que les cellules standards. Plus surprenant encore, les chercheurs ont découvert qu'une molécule longtemps considérée comme un suppresseur du système immunitaire, appelée TGF-bêta 1, était en fait essentielle à ce succès. Le retrait de celle-ci du processus a complètement stoppé le fonctionnement des cellules, renversant une hypothèse commune en thérapie anticancéreuse et révélant une nouvelle voie pour traiter les tumeurs solides.

Le voyage vers cette découverte a commencé par une observation simple sur le comportement des lymphocytes T. En laboratoire, lorsque les scientifiques cultivent des lymphocytes T en utilisant des doses élevées d'interleukine-2, les cellules se multiplient, mais elles dérivent souvent vers un état d'épuisement. Elles perdent leur capacité à persister dans le corps et leur capacité à tuer les cellules cancéreuses au fil du temps. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que s'ils pouvaient changer les instructions données aux cellules dès le début de leur croissance, ils pourraient les orienter vers un état plus durable et plus puissant. Ils se sont tournés vers un groupe spécifique de cellules immunitaires connues sous le nom de cellules de Type-17, qui sont connues dans d'autres contextes pour leur capacité à fournir une protection de longue durée. Ils ont conçu un cocktail de cytokines — des messagers chimiques que les cellules utilisent pour communiquer entre elles — pour imiter cet environnement. Ce cocktail comprenait des signaux comme l'interleukine-1 bêta, l'interleukine-6 et l'interleukine-21, accompagnés d'une dose unique de TGF-bêta 1.

Lorsqu'ils ont appliqué cette stratégie à des lymphocytes T prélevés sur des tumeurs de souris, la différence a été immédiate. Les cellules cultivées avec la nouvelle méthode PolarTIL se sont multipliées à des nombres bien supérieurs à ceux cultivés avec l'interleukine-2 à haute dose standard. Mais le véritable test consistait à savoir si ces cellules pouvaient réellement guérir la maladie. Les chercheurs ont pris les cellules expansées et les ont injectées dans des souris présentant des mélanomes agressifs. Les souris traitées avec les cellules standards n'ont connu qu'un léger retard dans la croissance de la tumeur, ce qui n'était pas statistiquement significatif. En revanche, les souris traitées avec les cellules PolarTIL ont vu leurs tumeurs disparaître complètement. Plus important encore, ces souris sont restées sans cancer pendant plus de 100 jours. Lorsque les chercheurs ont défié ces souris guéries avec une nouvelle dose de cellules cancéreuses, les animaux ont repoussé la nouvelle infection sans aucune aide, prouvant que le traitement avait créé une immunité systémique durable. Cette durabilité n'était pas un coup de chance ; les chercheurs ont montré que le traitement reposait sur la présence continue des cellules transférées. Lorsque les chercheurs ont retiré les cellules donneuses des souris guéries, la protection a disparu et le cancer est revenu.

L'équipe s'est ensuite déplacée vers les tissus humains pour voir si cette approche fonctionnerait en dehors de l'environnement contrôlé d'une souris. Ils ont collecté des échantillons de tumeurs provenant de patients atteints de divers cancers de la peau, notamment le mélanome et le carcinome de Merkel. Ils ont divisé les échantillons, cultivant certaines cellules avec l'interleukine-2 à haute dose standard et d'autres avec la nouvelle stratégie PolarTIL. Les résultats reflétaient les études sur les souris. Les cultures PolarTIL ont produit cinq fois plus de cellules que les cultures standards. Elles contenaient également moins de lymphocytes T régulateurs, qui sont un type de cellule immunitaire pouvant accidentellement stopper l'attaque contre le cancer. Au lieu de cela, les cultures PolarTIL étaient enrichies de cellules portant les marqueurs de la mémoire résidente tissulaire, un état qui permet aux cellules immunitaires de vivre dans des tissus spécifiques et de rester prêtes au combat. Ces cellules étaient également plus agressives, tuant les cellules tumorales des patients beaucoup plus rapidement et libérant des niveaux plus élevés d'armes chimiques nécessaires pour détruire le cancer.

Pour comprendre ce qui se passait à l'intérieur de ces cellules, les chercheurs ont examiné leurs empreintes génétiques. Ils ont découvert que les cellules PolarTIL n'étaient pas seulement une version légèrement différente des cellules standards ; elles étaient dans un état fondamentalement différent. Les cellules standards conservaient de nombreuses caractéristiques d'épuisement qu'elles possédaient lorsqu'elles étaient prélevées sur la tumeur. Les cellules PolarTIL, cependant, avaient modifié leur programmation génétique. Elles ont activé des gènes associés au mouvement à travers les tissus et à l'interaction avec d'autres cellules immunitaires, tout en désactivant les gènes liés à l'épuisement. Elles ont également montré une préférence pour l'expansion des clones spécifiques de cellules les plus susceptibles de reconnaître la tumeur, plutôt que de simplement faire croître n'importe quelle cellule présente. Cela suggérait que la brève impulsion de signaux au début de la culture suffisait à reprogrammer l'ensemble de la population, sélectionnant ainsi les combattants les plus efficaces.

La découverte la plus inattendue est survenue lorsque les chercheurs ont tenté de déterminer quelle partie de leur cocktail chimique faisait le plus gros du travail. Ils ont systématiquement retiré chaque ingrédient pour voir ce qui se passerait. Ils ont constaté que le retrait de la plupart des signaux réduisait légèrement le nombre de cellules, mais que les cellules fonctionnaient toujours. Cependant, lorsqu'ils ont retiré le TGF-bêta 1, tout le processus s'est effondré. Ce fut un choc car le TGF-bêta est largement connu dans la recherche sur le cancer comme une molécule qui supprime le système immunitaire et aide les tumeurs à se cacher. En fait, de nombreuses thérapies actuelles sont conçues pour bloquer le TGF-bêta. Pourtant, dans ce contexte spécifique, au tout début de la culture cellulaire, le TGF-bêta 1 était indispensable. Sans lui, les cellules ne parvenaient pas à développer les marqueurs de résidence tissulaire, elles ne persistaient pas dans le corps et perdaient leur capacité à guérir le cancer. Les chercheurs ont conclu qu'une exposition brève et précoce au TGF-bêta 1 ne supprimait pas les cellules, mais leur apprenait plutôt comment devenir les combattants résidents durables nécessaires à une guérison.

Cette découverte remet en question une croyance de longue date dans le domaine. Elle suggère que le moment et le contexte d'un signal comptent plus que le signal lui-même. Une molécule qui agit comme un suppresseur dans un contexte peut agir comme un instructeur crucial dans un autre. Les cellules PolarTIL ont également montré un changement dans leur utilisation de l'énergie, s'appuyant davantage sur une voie métabolique qui soutient la survie à long terme, contrairement aux cellules standards qui reposaient sur une voie qui s'épuise rapidement. De plus, ces cellules ont montré une capacité accrue à communiquer avec d'autres parties du système immunitaire, telles que les lymphocytes B, ce qui pourrait aider à coordonner une attaque plus large contre la tumeur.

Les implications de ce travail sont significatives pour l'avenir du traitement du cancer. Les chercheurs ont noté que tous les produits chimiques utilisés dans leur nouvelle méthode sont déjà disponibles dans les formats de haute qualité requis pour l'usage humain, ce qui signifie que cette approche pourrait être rapidement transposée aux patients. En changeant simplement les conditions initiales de la culture en laboratoire, ils ont pu créer un produit plus puissant, plus nombreux et plus durable que ce qui est actuellement disponible. Cela offre un nouvel espoir aux patients atteints de tumeurs solides qui ne répondent pas aux autres traitements, en proposant un moyen de générer une armée de cellules immunitaires puissante et auto-entretenue sans avoir recours à une ingénierie génétique complexe. L'étude confirme que la clé de meilleures thérapies anticancéreuses ne réside peut-être pas dans l'ajout de complexité, mais dans la compréhension des instructions précises et précoces qui guident le système immunitaire vers une victoire durable.