PolarTIL programming reveals an essential role for TGF-β1 in antitumor memory in human cutaneous malignancies

인간의 면역 체계는 박테리아나 바이러스와 같은 침입자를 식별하고 파괴하기 위해 끊임없이 몸을 순찰하는 거대하고 내부적인 방어 부대입니다. 최근 몇 년 동안 의사들은 이 군대의 특정 부분인 T 세포라고 불리는 백혈구를 활용하는 법을 배웠습니다. 이 세포들은 암세포의 고유한 표식을 인식하고 공격하도록 훈련됩니다. 이러한 능력을 사용하는 한 강력한 방법은 환자 자신의 암세포를 가져와서, 이미 종양에 침투해 있는 T 세포를 찾아내어 실험실에서 수십억 개가 될 때까지 배양하는 것입니다. 입양 세포 치료(adoptive cell therapy)라고 알려진 이 과정은 특히 흑색종과 같은 피부암에서 생명을 구했습니다. 그러나 주요한 장애물이 남아 있습니다. 표준적인 방법을 사용하여 실험실에서 이 세포들을 키울 때, 이들은 종종 날카로운 기세를 잃곤 합니다. 이들은 탈진하고, 지치며, 환자의 몸속에 다시 들어갔을 때 암과 싸우는 데 있어 덜 효과적이게 됩니다. 과학자들은 유전적으로 변형하거나 복잡하고 비용이 많이 드는 절차를 거치지 않고도, 이 세포들을 젊고 활기차며 전투 준비가 된 상태로 유지할 방법을 오랫동안 찾아왔습니다.

에모리 대학교의 연구팀은 이 세포들이 자라는 환경을 바꿈으로써 정확히 그 일을 해내는 방법을 찾아냈습니다. 세포들에게 인터루킨-2(interleukin-2)라는 성장 인자를 지속적으로 고용량으로 공급하는 전통적인 방식 대신, 그들은 배양 과정의 아주 초기에 다른 일련의 화학적 신호들을 짧고 특정한 펄스(pulse) 형태로 도입했습니다. 그들은 이 새로운 산물을 'PolarTIL'이라고 부릅니다. 결과는 놀라웠습니다. 마우스 모델과 인간 조직 샘플 모두에서, 이렇게 재프로그래밍된 세포들은 훨씬 더 빠르게 성장하고, 수가 더 많아졌으며, 표준 세포들보다 훨씬 더 효과적으로 종양을 파괴할 수 있는 뚜렷하고 강력한 정체성을 유지했습니다. 가장 놀라운 점은, 연구진이 면역 체계를 억제하는 것으로 오랫동안 여겨져 온 분자인 TGF-beta 1이 사실 이 성공에 필수적이라는 것을 발견했다는 것입니다. 이 과정을 완전히 제거하자 세포들의 기능이 중단되었으며, 이는 암 치료에 대한 일반적인 가설을 뒤엎고 고형암 치료를 위한 새로운 길을 제시했습니다.

이 발견의 여정은 T 세포가 어떻게 행동하는지에 대한 단순한 관찰에서 시작되었습니다. 실험실에서 과학자들이 고용량의 인터루킨-2를 사용하여 T 세포를 키울 때, 세포들은 증식하지만 종종 탈진 상태로 흘러 들어갑니다. 그들은 시간이 지남에 따라 체내에서 지속되는 능력과 암세포를 죽이는 능력을 상실합니다. 연구진은 만약 세포들에게 주어지는 지침을 성장 초기 단계에서 바꿀 수 있다면, 세포들을 더 오래 지속되고 강력한 상태로 유도할 수 있을 것이라고 가설을 세웠습니다. 그들은 다른 맥락에서 장기적인 보호 능력을 제공하는 것으로 알려진 Type-17 세포라고 불리는 특정 면역 세포 그룹을 주목했습니다. 그들은 이 환경을 모방하기 위해 사이토카인(cytokines)—세포들이 서로 대화하기 위해 사용하는 화학적 전령—의 칵테일을 설계했습니다. 이 칵테일에는 인터루킨-1 베타, 인터루킨-6, 인터루킨-21과 같은 신호들과 함께 단 한 번의 TGF-beta 1 투여가 포함되었습니다.

이 전략을 마우스 종양에서 채취한 T 세포에 적용했을 때, 차이는 즉각적이었습니다. 새로운 PolarTIL 방식으로 키워진 세포들은 고용량 인터루킨-2로 키워진 세포들보다 훨씬 더 많은 숫자로 증식했습니다. 하지만 진짜 시험은 이 세포들이 실제로 질병을 완치할 수 있는지였습니다. 연구진은 확장된 세포들을 공격적인 흑색종 종양을 가진 마우스들에게 주입했습니다. 표준 세포들로 치료받은 마우스들은 종양 성장이 약간 지연되는 것만을 보였으며, 이는 통계적으로 유의미하지 않았습니다. 반면, PolarTIL 세포들로 치료받은 마우스들은 종양이 완전히 사라졌습니다. 더욱 중요한 것은, 이 마우스들은 100일 이상 암이 없는 상태를 유지했다는 점입니다. 연구진이 완치된 마우스들에게 새로운 용량의 암세포를 주입하여 도전했을 때, 동물들은 아무런 도움 없이도 새로운 감염을 물리쳤으며, 이는 치료가 지속적이고 전신적인 면역력을 만들어냈음을 증명했습니다. 이러한 지속성은 단순한 우연이 아니었습니다. 연구진은 치료가 전달된 세포들의 지속적인 존재에 의존한다는 것을 보여주었습니다. 완치된 마우스들로부터 공여 세포들을 제거하자 보호 효과가 사라졌고 암이 재발했습니다.

그 후 연구팀은 이 접근 방식이 통제된 마우스 환경 밖에서도 작동할지 확인하기 위해 인간 조직으로 옮겨갔습니다. 그들은 흑색종과 머켈 세포 암종을 포함한 다양한 피부암 환자들로부터 종양 샘플을 수집했습니다. 그들은 샘플을 나누어, 일부는 표준 고용량 인터루킨-2로 키우고 다른 일부는 새로운 PolarTIL 전략으로 키웠습니다. 결과는 마우스 연구와 일치했습니다. PolarTIL 배양물은 표준 배양물보다 5배 더 많은 세포를 생성했습니다. 또한 이들은 암 공격을 실수로 차단할 수 있는 면역 세포의 일종인 조절 T 세포를 적게 포함하고 있었습니다. 대신, PolarTIL 배양물은 면역 세포가 특정 조직에 거주하며 전투 준비를 갖출 수 있게 하는 상태인 '조직 상주 기억(tissue-resident memory)' 마커를 가진 세포들로 풍부해졌습니다. 이 세포들은 또한 더 공격적이어서, 실험실에서 환자의 종양 세포를 훨씬 더 빠르게 죽였으며, 종양을 파괴하는 데 필요한 화학 무기들을 더 높은 수준으로 방출했습니다.

이 세포들 내부에서 어떤 일이 일어나고 있는지 이해하기 위해, 연구진은 그들의 유전적 청사진을 살펴보았습니다. 그들은 PolarTIL 세포들이 단순히 표준 세포들과 약간 다른 버전이 아니라, 근본적으로 다른 상태라는 것을 발견했습니다. 표준 세포들은 처음 종양에서 채취되었을 때의 탈진된 특징들을 많이 유지하고 있었습니다. 그러나 PolarTIL 세포들은 유전적 프로그래밍이 변화했습니다. 이들은 조직을 통과하고 다른 면역 세포와 상호작용하는 데 관련된 유전자들을 켰고, 탈진과 연결된 유전자들을 껐습니다. 또한 이들은 단순히 그곳에 있는 세포들을 키우는 것이 아니라, 종양을 인식할 가능성이 가장 높은 특정 클론의 세포들을 확장하는 것을 선호했습니다. 이는 배양 시작 시점의 짧은 신호 펄스가 전체 집단을 재프로그래밍하여 가장 효과적인 전사들을 선택하기에 충분했음을 시사했습니다.

가장 예상치 못한 발견은 연구진이 자신들의 화학적 칵테일 중 어떤 부분이 핵심적인 역할을 하는지 알아내기 위해 노력했을 때 나왔습니다. 그들은 각 성분을 체계적으로 제거하며 어떤 일이 일어나는지 관찰했습니다. 그들은 대부분의 신호를 제거하면 세포 수가 약간 줄어들기는 하지만, 세포는 여전히 작동한다는 것을 발견했습니다. 그러나 TGF-beta 1을 제거하자 전체 과정이 무너졌습니다. 이는 충격적인 일이었는데, 왜냐하면 TGF-beta는 암 연구에서 면역 체계를 억제하고 종양이 숨도록 돕는 분자로 널리 알려져 있기 때문입니다. 실제로 많은 현재의 치료법들이 TGF-beta를 차단하도록 설계되어 있습니다. 그럼에도 불구하고, 이 특정한 맥락에서, 즉 세포 배양의 아주 초기 단계에서는 TGF-beta 1이 필수적이었습니다. 그것 없이는 세포들이 조직 상주 마커를 발달시키지 못했고, 체내에서 지속되지 못했으며, 암을 완치하는 능력을 상실했습니다. 연구진은 TGF-beta 1에 대한 짧은 초기 노출이 세포를 억제하는 것이 아니라, 오히려 그들이 완치에 필요한 내구성을 갖춘 상주 전사가 되는 법을 가르치는 것이라고 결론지었습니다.

이 발견은 이 분야의 오래된 믿음에 도전합니다. 이는 신호 그 자체보다 신호의 타이밍과 맥락이 더 중요하다는 것을 시사합니다. 한 환경에서 억제제로 작용하는 분자가 다른 환경에서는 중요한 교육자가 될 수 있다는 것입니다. PolarTIL 세포들은 또한 에너지 사용 방식의 변화를 보여주었는데, 빠르게 소진되는 경로에 의존하는 표준 세포들과 달리 장기 생존을 지원하는 대사 경로에 더 많이 의존했습니다. 또한 이 세포들은 B 세포와 같은 다른 면양 체계의 부분들과 소통하는 능력이 향상되었으며, 이는 종양에 대한 더 광범위한 공격을 조율하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이 연구의 함의는 암 치료의 미래에 있어 매우 중요합니다. 연구진은 그들의 새로운 방식에 사용된 모든 화학 물질이 이미 인체 사용에 필요한 고품질 형태로 사용 가능하다는 점을 언급했는데, 이는 이 접근 방식이 환자들에게 비교적 빠르게 적용될 수 있음을 의미합니다. 실험실 배양의 초기 조건만을 변경함으로써, 그들은 현재 사용 가능한 것보다 더 강력하고, 더 많으며, 더 지속적인 제품을 만들어낼 수 있었습니다. 이는 복잡한 유전 공학 없이도 강력하고 자립적인 면역 세포 군대를 생성하는 방법을 제공함으로써, 다른 치료법에 반응하지 않는 고형암 환자들에게 새로운 희망을 줍니다. 이 연구는 더 나은 암 치료의 열쇠가 더 많은 복잡성을 더하는 데 있는 것이 아니라, 면역 체계를 지속적인 승리로 이끄는 정밀하고 초기 단계의 지침을 이해하는 데 있음을 확인시켜 줍니다.