Exploration of Low-Abundance Tundrisphaera and Tissue 3-Hydroxybutyric Acid (β-HB) in Gastric Cancer Lymphovascular Invasion: A Multi- Cohort Multi-Omics Study with Clearly Defined Evidence Boundaries

سرطان المعدة هو مرض تنمو فيه خلايا المعدة بشكل خارج عن السيطرة، لكن الخطر الحقيقي غالباً لا يكمن في حجم الورم نفسه، بل في كيفية انتشاره. أحد أوائل الطرق وأكثرها حرجاً التي يتحرك بها هذا السرطان هو من خلال عملية تسمى الغزو الوعائي اللمفاوي. يحدث هذا عندما تتسلل الخلايا السرطانية إلى الأنابيب الصغيرة التي تحمل السائل اللمفاوي أو الدم، مستخدمة إياها كطرق سريعة للسفر إلى أجزاء أخرى من الجسم. وبمجرد دخول هذه الخلا cellules إلى هذه الأوعية، تصبح التوقعات المستقبلية للمريض أكثر خطورة. لطالًا ما اشتبه العلماء في أن العالم المجهري الذي يعيش داخل أجسامنا، وتحديداً البكتيريا في أنسجة معدتنا، قد يلعب دوراً في مساعدة الخلايا السرانية على القيام بهذه الرحلة الخطيرة. وفي الوقت نفسه، هم يعلمون أن الخلايا السرطانية تغير طريقة أكلها وحرق الطاقة، مما يؤدي أحياناً إلى إنتاج نواتج كيميائية ثانوية تسمى الأجسام الكيتونية. والسؤال الكبير هو ما إذا كانت هذه البكتيريا الصغيرة وهذه التغيرات الكيميائية مرتبطة ببعضها البعض، وهل تعملان معاً لدفع الخلايا السرطانية إلى مجرى الدم.

لقد شرع فريق من الباحثين في استقصاء هذا الاحتمال من خلال النظر مباشرة في عينات أنسجة المعدة من المرضى. جمعوا مجموعة من خمسة وستين مريضاً خضعوا للجراحة بسبب سرطان المعدة. ولكل مريض، كان لديهم نوعان من البيانات التفصيلية: خريطة للبكتيريا التي تعيش في أنسجة الورم لديهم، وجرد كيميائي للجزيئات الصغيرة الموجودة في ذلك النسيج نفسه. وقسموا هؤلاء المرضى إلى مجموعتين بناءً على ما رآه أطباء المسالك تحت المجهر: أولئك الذين لم يصل سرطانهم بعد إلى الأوعية الدموية أو اللمفاوية، وأولئك الذين بدأ سرطانهم بالفعل في هذا الغزو. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت المجتمعات البكتيرية مختلفة بين هاتين المجموعتين، وما إذا كانت مستويات كيميائي محدد، يُعرف باسم حمض بيتا-هيدروكسي بوتيريك، أعلى في الأنسجة التي ينتشر فيها السرطان.

عندما نظر العلماء إلى المجتمعات البكتيرية العامة، وجدوا أن مجموعتي المرضى متشابهتان بشكل مثير للدهشة. لم يكن هناك تحول هائل في أنواع أو أعداد البكتيريا التي يمكن أن تفصل بوضوح بين المصابين بالسرطان المنتشر ومن غير المصابين به. ومع ذلك، عندما نظروا عن كثب إلى أنواع معينة ونادرة جداً من البكتيريا، وجدوا عدداً قليلاً من المرشحين الذين أظهروا أعداد تسلسل تراكمية أعلى في الأنسجة التي غزا فيها السرطان الأوعية. إحدى هذه البكتيريا النادرة، وتدعى "توندريسفيرا" (Tundrisphaera)، أظهرت عدداً تراكمياً قدره 33 في المجموعة ذات السرطان الغازي مقارنة بواحد فقط في المجموعة غير الغازية. ومن المهم ملاحظة أن هذه الأعداد تمثل إجمالي عدد التسلسلات البكتيرية الموجودة عبر جميع العينات في كل مجموعة، وليس عدد المرضى الفرديين الذين لديهم البكتيريا، وبالتالي فهي لا تشير إلى أن البكتيريا ظهرت بشكل أكثر تكراراً لدى المرضى كأفراد. لقد كان كائناً نادراً للغاية، حيث شكل أقل من واحد في المئة من الواحد بالمئة من إجمالي البكتيريا، ومع ذلك بدا وفرة تسلسله مرتبطاً بانتشار المرض.

إلى جانب هذا الاكتشاف البكتيري، قام الباحثون بقياس مستويات حمض بيتا-هيدروكسي بوتيريك، وهو كيميائي ينتجه الجسم عند تكسير الدهون. ووجدوا أن الأنسجة ذات السرطان الغازي تحتوي على مستويات أعلى من هذا الكيميائي مقارنة بالأنسجة غير الغازية. كان الفرق أعلى اسمياً، ولكن بما أن الدراسة نظرت في مئات المواد الكيميائية في وقت واحد، فإن اليقين الإحصائي لم يكن مطلقاً، مع معدل اكتشاف كاذب على مستوى الميتابولوم قدره 0.9758. والأهم من ذلك، عندما نظر الباحثون في العلاقة بين البكتيريا النادرة والكيميائي داخل عينات المرضى أنفسهم، اكتشفوا شيئاً غير متوقع. فبدلاً من أن تنتج البكتيريا المادة الكيميائية، بدا أن الاثنين يتحركان في اتجاهين متعاكسين. ففي المرضى الذين كانت البكتيريا النادرة أكثر وفرة، كان مستوى المادة الكيميائية أقل، والعكس صحيح. وهذا يشير إلى أنه إذا كان هناك اتصال بينهما، فهو ليس حالة بسيطة من قيام البكتيريا بصنع المادة الكيميائية للمساعدة في انتشار السرطان.

ولفهم ما إذا كانت هذه النتائج تصمد في سياق أوسع، توجه الفريق إلى قواعد بيانات عامة ضخمة تحتوي على معلومات جينية من آلاف المرضى الآخرين المصابين بالسرطان. وتحققوا مما إذا كانت الجينات المسؤولة عن التعامل مع هذا الكيميائي أو المساعدة في غزو الخلايا السرطانية نشطة لدى مرضى لديهم أنماط مرضية مماثلة. كانت النتائج مختلطة. فبينما كانت الجينات المرتبطة بالغزو المادي للأوعية الدموية وتكسير الأنسجة مرتبطة بقوة بمعدلات بقاء أقل في مجموعات كبيرة أخرى من المرضى، إلا أن الجينات المتعلقة بالتمثيل الغذائي الكيميائي لم تظهر نفس النمط الواضح. في الواقع، عندما نظروا إلى نوع مختلف من البيانات الجزيئية يسمى "المثيلة" (methylation)، والذي يعمل مثل مفتاح لتشغيل الجينات أو إيقافها، لم يجدوا أي دليل يدعم فكرة أن الكيميائي أو البكتيريا كانا يقودان الغزو في تلك المجموعات الأخرى.

كما بحثت الدراسة فيما إذا كانت الخلايا السرطانية تعتمد على جينات محددة لكي تنجو، باستخدام نماذج حاسوبية لمحاكاة ما سيحدث إذا تم إيقاف تشغيل تلك الجينات. وبينما حددوا عدداً قليلاً من الجينات التي قد تستحق مزيداً من الدراسة، لم تظهر النماذج أن السرطان يعتمد عليها بشكل عالمي. وهذا يعني أنه بينما تعد البكتيريا النادرة والتغير الكيميائي ملاحظات مثيرة للاهتمام وجدت في هذه المجموعة المحددة من المرضى، إلا أنه لم يتم إثبات أنها السبب الرئيسي لانتشار السرطان بعد. ويؤكد الباحثون بحذر أن نتائجهم هي نقطة انطلاق لمزيد من الاستقصاء وليست إجابة نهائية. لقد حددوا بكتيريا نادرة وإشارة كيميائية تظهران معاً مع السرطان الغازي، لكن الطبيعة الدقيقة لعلاقتهما لا تزال غير واضحة. ويعمل هذا العمل كخريطة تفصيلية لما هو موجود في الأنسجة، مسلطاً الضوء على بعض الأدلة المحددة التي ستحتاج الدراسات المستقبلية إلى متابعتها بتجارب جديدة لمعرفة ما إذا كان بإمكانها تأكيد علاقة السبب والنتيجة.