Exploration of Low-Abundance Tundrisphaera and Tissue 3-Hydroxybutyric Acid (β-HB) in Gastric Cancer Lymphovascular Invasion: A Multi- Cohort Multi-Omics Study with Clearly Defined Evidence Boundaries

Il tumore gastrico è una malattia in cui le cellule dello stomaco crescono in modo incontrollato, ma il vero pericolo spesso non risiede nella dimensione del tumore in sé, bensì nel modo in cui si diffonde. Uno dei modi più precoci e critici in cui questo cancro si muove è attraverso un processo chiamato invasione linfovascolare. Ciò accade quando le cellule tumorali si intrufolano nei minuscoli tubi che trasportano la linfa o il sangue, usandoli come autostrade per viaggiare verso altre parti del corpo. Una volta che queste cellule entrano in questi vasi, le prospettive per il paziente diventano molto più serie. Gli scienziati sospettano da tempo che il mondo microscopico che vive dentro i nostri corpi, specificamente i batteri nel nostro tessuto gastrico, possa giocare un ruolo nell'aiutare le cellule tumorali a compiere questo pericoloso viaggio. Allo stesso tempo, sanno che le cellule tumorali modificano il modo in cui mangiano e bruciano energia, producendo talvolta sottoprodotti chimici chiamati corpi chetonici. La grande domanda è se questi minuscoli batteri e questi cambiamenti chimici siano collegati, e se lavorino insieme per spingere le cellule tumorali nel flusso sanguigno.

Un team di ricercatori si è proposto di investigare questa possibilità osservando direttamente campioni di tessuto gastrico di pazienti. Hanno raccolto un gruppo di sessantacinque pazienti che si erano sottoposti a intervento chirurgico per tumore gastrico. Per ogni paziente, disponevano di due tipi di dati dettagliati: una mappa dei batteri che vivono nel tessuto tumorale e un inventario chimico delle piccole molecole presenti nello stesso tessuto. Hanno diviso questi pazienti in due gruppi in base a ciò che i patologi vedevano al microscopio: quelli in cui il cancro non era ancora entrato nei vasi sanguigni o linfatici, e quelli in cui il cancro aveva già iniziato questa invasione. I ricercatori volevano vedere se le comunità batteriche fossero diverse tra questi due gruppi e se i livelli di una specifica sostanza chimica, nota come acido beta-idrossibutirrico, fossero più elevati nei tessuti in cui il cancro si stava diffondendo.

Quando gli scienziati hanno esaminato le comunità batteriche complessive, hanno scoperto che i due gruppi di pazienti erano sorprendentemente simili. Non c'è stato un cambiamento massiccio nei tipi o nei numeri di batteri che potesse chiaramente separare coloro con cancro in diffusione da coloro senza. Tuttavia, guardando più da vicino specifici tipi di batteri molto rari, hanno trovato alcuni candidati che mostravano conteggi cumulativi di sequenze più elevati nei tessuti in cui il cancro aveva invaso i vasi. Uno di questi batteri rari, chiamato Tundrisphaera, mostrava un conteggio cumulativo di 33 nel gruppo con invasione del cancro rispetto a appena 1 nel gruppo senza invasione. È importante notare che questi conteggi rappresentano il numero totale di sequenze batteriche trovate in tutti i campioni di ciascun gruppo, non il numero di singoli pazienti che possedevano i batteri, e pertanto non indicano che i batteri apparissero più spesso nei singoli pazienti. Era un organismo estremamente raro, che costituiva meno di un centesimo di un percento del totale dei batteri, eppure la sua abbondanza di sequenze sembrava seguire la diffusione della malattia.

Accanto a questo reperto batterico, i ricercatori hanno misurato i livelli di acido beta-idrossibutirrico, una sostanza chimica che il corpo produce quando scompone i grassi. Hanno scoperto che i tessuti con cancro invasivo avevano livelli più elevati di questa sostanza chimica rispetto ai tessuti senza invasione. La differenza era nominalmente più alta, ma poiché lo studio ha analizzato centinaia di sostanze chimiche contemporaneamente, la certezza statistica non era assoluta, con un tasso di falsa scoperta su scala metabolomica di 0,9758. Più importante ancora, quando i ricercatori hanno esaminato la relazione tra il batterio raro e la sostanza chimica negli stessi campioni di pazienti, hanno scoperto qualcosa di inaspettato. Invece di produrre la sostanza chimica, i due sembravano muoversi in direzioni opposte. Nei pazienti in cui i batteri rari erano più abbondanti, il livello della sostanza chimica era più basso, e viceversa. Ciò suggerisce che, se esiste un collegamento tra i due, non si tratta di un semplice caso di batteri che producono la sostanza chimica per aiutare la diffusione del cancro.

Per capire se questi risultati reggevano in un contesto più ampio, il team si è rivolto a grandi database pubblici contenenti informazioni genetiche di migliaia di altri pazienti oncologici. Hanno controllato se i geni responsabili della gestione di questa sostanza chimica o dell'aiuto alle cellule tumorali per l'invasione fossero attivi in pazienti con modelli di malattia simili. I risultati sono stati misti. Mentre i geni legati all'invasione fisica dei vasi sanguigni e alla degradazione dei tessuti erano fortemente collegati a tassi di sopravvivenza inferiori in altri grandi gruppi di pazienti, i geni relativi al metabolismo chimico non mostravano lo stesso schema chiaro. Infatti, quando hanno esaminato un diverso tipo di dato molecolare chiamato metilazione, che agisce come un interruttore per attivare o disattivare i geni, non hanno trovato prove a sostegno dell'idea che la sostanza chimica o i batteri stessero guidando l'invasione in quegli altri gruppi.

Lo studio ha anche esaminato se le cellule tumorali dipendessero da geni specifici per sopravvivere, utilizzando modelli informatici per simulare cosa sarebbe successo se quei geni venissero disattivati. Sebbene avessero identificato alcuni geni che potrebbero meritare ulteriori studi, i modelli non hanno mostrato che il cancro fosse universalmente dipendente da essi. Ciò significa che, sebbene i batteri rari e il cambiamento chimico siano osservazioni interessanti trovate in questo specifico gruppo di pazienti, non sono ancora stati provati come la causa principale della diffusione del cancro. I ricercatori sono cauti nell'affermare che i loro risultati sono un punto di partenza per ulteriori indagini piuttosto che una risposta definitiva. Hanno identificato un batterio raro e un segnale chimico che appaiono insieme al cancro invasivo, ma la natura esatta del loro rapporto rimane incerta. Il lavoro serve come una mappa dettagliata di ciò che è presente nel tessuto, evidenziando alcuni indizi specifici che studi futuri dovranno seguire con nuovi esperimenti per vedere se possono confermare un rapporto di causa-effetto.