Exploration of Low-Abundance Tundrisphaera and Tissue 3-Hydroxybutyric Acid (β-HB) in Gastric Cancer Lymphovascular Invasion: A Multi- Cohort Multi-Omics Study with Clearly Defined Evidence Boundaries

Maagkanker is een ziekte waarbij cellen in de maag ongecontroleerd groeien, maar het werkelijke gevaar schuilt vaak niet in de grootte van de tumor zelf, maar in de manier waarop deze zich verspreidt. Een van de vroegste en meest kritieke manieren waarop deze kanker beweegt, is via een proces dat lymfovasculaire invasie wordt genoemd. Dit gebeurt wanneer kankercellen binnensluipen in de kleine buisjes die lymfevocht of bloed transporteren, waarbij ze deze gebruiken als snelwegen om naar andere delen van het lichaam te reizen. Zodra deze cellen deze vaten binnendringen, wordt de prognose voor de patiënt veel ernstiger. Wetenschappers vermoeden al lang dat de microscopische wereld die in ons lichaam leeft, specifiek de bacteriën in ons maagweefsel, mogelijk een rol speelt bij het helpen van kankercellen tijdens deze gevaarlijke reis. Tegelijkertijd weten ze dat kankercellen hun manier van eten en energie verbranden veranderen, waarbij ze soms chemische bijproducten produceren die ketonlichamen worden genoemd. De grote vraag is of deze minuscule bacteriën en deze chemische veranderingen met elkaar verbonden zijn, en of ze samenwerken om kankercellen in de bloedbaan te duwen.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe om deze mogelijkheid te onderzoeken door direct naar maagweefselmonsters van patiënten te kijken. Ze verzamelden een groep van vijfent zestig patiënten die een operatie hadden ondergaan voor maagkanker. Voor elke patiënt hadden ze twee soorten gedetailleerde gegevens: een kaart van de bacteriën die in hun tumorweefsel leefden en een chemische inventarisatie van de kleine moleculen die in datzelfde weefsel werden gevonden. Ze verdeelden deze patiënten in twee groepen op basis van wat de pathologen onder een microscoop zagen: degenen wier kanker nog niet in de bloed- of lymfevaten was binnengedrongen, en degenen wiens kanker dit proces van invasie al had begonnen. De onderzoekers wilden zien of de bacteriële gemeenschappen verschilden tussen deze twee groepen en of de niveaus van een specifieke stof, bekend als bèta-hydroxyboterzuur, hoger waren in de weefsels waar de kanker aan het verspreiden was.

Toen de wetenschappers naar de algemene bacteriële gemeenschappen keken, merkten ze op dat de twee groepen patiënten verrassend vergelijkbaar waren. Er was geen massale verschuiving in de soorten of aantallen bacteriën die degenen met verspreidende kanker duidelijk konden onderscheiden van degenen zonder. Echter, toen ze nauwkeuriger naar specifieke, zeer zeldzame typen bacteriën keken, vonden ze een paar kandidaten die hogere cumulatieve sequentie-aantallen vertoonden in de weefsels waar de kanker de vaten had geïnvasseerd. Een van deze zeldzame bacteriën, genaamd Tundrisphaera, vertoonde een cumulatief aantal van 33 in de groep met invasieve kanker vergeleken met slechts 1 in de groep zonder invasie. Het is belangrijk op te merken dat deze aantallen de totale hoeveelheid bacteriële sequenties vertegenwoordigen die in alle monsters van elke groep zijn gevonden, en niet het aantal individuele patiënten dat de bacteriën bezit, en daarom niet aangeven dat de bacteriën vaker voorkwend waren bij individuele patiënten. Het was een extreem zeldzaam organisme, bestaande uit minder dan één honderdste van één procent van de totale bacteriën, maar de abundantie van de sequentie leek samen te hangen met de verspreiding van de ziekte.

Naast deze bacteriële bevinding maten de onderzoekers de niveaus van bèta-hydroxyboterzuur, een chemische stof die het lichaam produceert wanneer het vet afbreekt. Ze ontdekten dat de weefsels met invasieve kanker hogere niveaus van deze stof bevatten vergeleken met de weefsels zonder invasie. Het verschil was nominaal hoger, maar omdat de studie tegelijkertijd honderden chemicaliën onderzocht, was de statistische zekerheid niet absoluut, met een metaboloombrede false discovery rate van 0,9758. Belangrijker nog, toen de onderzoekers naar de relatie tussen de zeldzame bacteriën en de chemische stof binnen dezelfde patiëntmonsters keken, ontdekten ze iets onverwachts. In plaats van dat de bacteriën de chemische stof produceerden, leken de twee in tegengestelde richtingen te bewegen. In patiënten waar de zeldzame bacteriën talrijker waren, was het niveau van de chemische stof lager, en andersom. Dit suggereert dat als er een verband is tussen de twee, het geen simpel geval is van de bacteriën die de chemische stof maken om de kankerhelpen verspreiden.

Om te begrijpen of deze bevindingen standhielden in een bredere context, wendde het team zich tot grote publieke databases met genetische informatie van duizenden andere kankerpatiënten. Ze controleerden of de genen die verantwoordelijk zijn voor het verwerken van deze chemische stof of voor het helpen van kankercellen bij het binnendringen, actief waren bij patiënten met vergelijkbare ziektepatronen. De resultaten waren gemengd. Hoewel genen gerelateerd aan de fysieke invasie van bloedvaten en de afbraak van weefsel sterk gelinkt waren aan een slechtere overlevingskans bij andere grote groepen patiënten, vertoonden de genen gerelateerd aan het chemische metabolisme niet hetzelfde duidelijke patroon. Sterker nog, toen ze naar een ander type moleculaire data keken, namelijk methylering, wat werkt als een schakelaar om genen aan of uit te zetten, vonden ze geen bewijs dat de chemische stof of de bacteriën de invasie aanstuurden in die andere groepen.

De studie keek ook naar de vraag of de kankercellen specifieke genen nodig hebben om te overleven, waarbij computermodellen werden gebruikt om te simuleren wat er zou gebeuren als die genen zouden worden uitgeschakeld. Hoewel ze een paar genen identificeerden die het waard waren om verder te bestuderen, lieten de modellen niet zien dat de kanker universeel afhankelijk was van hen. Dit betekent dat hoewel de zeldzame bacteriën en de chemische verandering interessante observaties zijn in deze specifieke groep patiënten, ze nog niet bewezen zijn de hoofdoorzaak van de verspreiding van de kanker te zijn. De onderzoekers zijn voorzichtig in hun stelling dat hun bevindingen een startpunt zijn voor verder onderzoek in plaats van een definitief antwoord. Ze hebben een zeldzame bacterie en een chemisch signaal geïdentificeerd die samen voorkomen met invasieve kanker, maar de exacte aard van hun relatie blijft onduidelijk. Het werk dient als een gedetailleerde kaart van wat er in het weefsel aanwezig is, waarbij een paar specifieke aanwijzingen worden aangewezen die toekomstige studies zullen moeten volgen met nieuwe experimenten om te kunnen bevestigen of er sprake is van een oorzaak-gevolgrelatie.